中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 主治医师/讲师，医学博士，博士后
国际肺癌研究协会（IASLC）组织成员
中国抗癌协会会员
主要从事胃癌及结直肠癌的临床诊疗及基础转化研究
主持国家自然科学基金青年基金一项，主持院级课题一项
参与国家重大专项及国家自然科学基金面上项目多项
近 5 年以第一作者或共同作者发表 SCI 论文多篇，累计影响因子>25
研究多次在 CSCO、CGCC 等大会进行报告及壁报交流
第十六届中国胃癌大会（CGCC）“未来科学家奖”
沈阳市高层次人才
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。V-raf鼠肉瘤毒癌基因同源体B（BRAF）突变约占晚期结直肠癌（mCRC）患者的8-12%，其中以BRAF V600E突变最为常见。BRAF V600E突变的mCRC患者治疗疗效差，生存期短。与BRAF V600E突变的黑色素瘤可以成功应用BRAF抑制剂进行阻断不同，有效阻断mCRC的BRAF通路经历了一条漫长的破冰之路。本文将就BRAF V600E突变的mCRC患者临床病理特征及现有研究进行梳理，以期为BRAF突变型肠癌的诊疗发展带来帮助。
知己知彼：BRAF突变型肠癌的临床分子特征
BRAF是RAF丝-苏氨酸蛋白激酶家族成员，参与RAS/RAF/MAPK通路的活化，促进肿瘤细胞的增殖、分化与存活。根据不同突变类型对BRAF激酶功能的影响、RAS依赖与否以及作用形式，可将BRAF突变分为激活型突变（Ⅰ类突变、Ⅱ类突变）和抑制型突变（Ⅲ类突变）。而在目前已鉴定出的20余种不同位点的BRAF激酶激活型突变中，V600突变约占98.4%，其中V600E突变约为97.8%。该位点为BRAF基因第1799位的胸腺嘧啶突变，引起BRAF蛋白第600位的缬氨酸被谷氨酸所取代，导致BRAF蛋白激酶的持续激活，继而使RAS/RAF/MAPK通路发生不可控的活化（图1A）1。根据来自Mayo、MD Anderson及Foundation Medicine的9643例mCRC患者的分析显示，BRAF V600E突变的患者中位OS明显较非BRAF V600E突变患者差（11.4个月vs. 60.7个月），非BRAF V600E突变患者生存与BRAF野生型患者相似（60.7个月vs. 43个月）2（图1B）。这使得携带BRAF V600E突变的mCRC患者成为了结直肠癌治疗中特殊的一类群体。
图1，A：正常MAPK通路（左）及BRAFV600E突变通路（右）；B：BRAFV600E突变mCRC患者预后差
随着对BRAF V600E突变型mCRC认识的逐渐深入，研究发现该类型的肠癌好发于老年女性，常位于右半结肠，病理类型多为锯齿状腺瘤，并易发生不典型转移（如腹膜、远处淋巴结及脑转移）。在分子学特征上，BRAF V600E突变几乎与RAS突变（KRAS和NRAS外显子1-3突变）是互斥的，其同时突变的发生率低于0.001%3。此外，BRAF V600E突变的mCRC常与肿瘤突变负荷较高（TMB）、微卫星不稳定（MSI）及CpG岛甲基化表型（CIMP）相关2。有趣的是，V600E突变的高甲基化表型，使MLH1基因启动子区高甲基化而沉默，导致其微卫星状态为MSI型。而MSI型BRAF V600E突变的mCRC整体预后较好，这也是目前免疫治疗应用于BRAF V600E突变型mCRC的基础。从CRC分子特征共识分型（Consensus molecular subtypes，CMSs）角度，BRAF突变型CRC主要为CMS1型，以高突变、微卫星不稳定及强免疫原性为主要特征4。然而，由于BRAF V600E突变型CRC存在高度异质性，CMS分型并不能准确区分患者特征。2017年，Barras等人根据基因表达谱，将BRAF V600E突变型CRC分成2个亚型：BM1和BM2。BM1型以KRAS/AKT通路激活为特征，其预后较BM2型更差。而BM2型则表现为细胞周期检查点异常5。BM分型可以更好地解释BRAF突变人群的特征、靶向治疗耐药等问题。
当仁不让：双药化疗严守BRAF突变mCRC一线治疗地位
化疗一直是mCRC的基础治疗，标准化疗方案包括XELOX、FOLFOX、FOLFIRI以及FOLFOXIRI。2015年，TRIBE研究比较了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFIRI+贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效，BRAF突变的亚组分析结果显示，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可为患者带来生存获益（OS：19个月vs. 10.7个月；PFS：7.5个月 vs. 5.5个月；ORR：56.3% vs. 41.6%）6。然而，遗憾的是，后续的TRIBE2研究7以及一项来自美国真实世界的研究均未发现三药化疗+贝伐珠单抗较双药化疗+贝伐珠单抗显示出生存获益。无独有偶，2020年JCO发布的一项重磅meta分析整理了5项临床研究（TRIBE、OLIVIA、CHARTA、STEAM、TRIBE2）结果显示，无论肿瘤部位，含贝伐珠单抗的三药方案一线治疗BRAF V600E突变型mCRC均未较贝伐珠单抗联合双药化疗方案改善PFS（HR=0.84，95%CI：0.56-1.25）及OS（13.6个月vs. 14.5个月，HR=1.11，95%CI：0.75-1.73）8（图2）。
图2，各临床及分子亚组中治疗方案与总生存关系。（标黄为BRAFV600E突变亚组）
鉴于表皮生长因子受体（EGFR）在CRC中高表达，EGFR抑制剂（EGFRi）西妥昔单抗及帕妥木单抗已被批准用于RAS野生型mCRC。而作为RAS/RAF/MAPK通路的启动分子， EGFRi在BRAF突变mCRC中同样得到了关注。然而，无论是COIN研究（化疗+西妥昔单抗vs. 化疗）或PRIME研究9（FOLFOX4+帕妥木单抗vs. FOLFOX4），BRAF突变型CRC患者预后均较差。2021年ASCO会议上公布了第一项比较FOLFOXIRI联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗BRAF突变mCRC的随机III期临床研究——FIRE 4.5。无论ORR或PFS，FOLFOXIRI联合西妥昔单抗均未较联合贝伐珠单抗显示出获益（ORR：52% vs. 66.7%；PFS：5.9个月vs. 8.3个月，p=0.03）。基于这些研究，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗在BRAF V600E突变的mCRC一线治疗依然具有不可撼动的地位。而对于体能状态好，有迫切缩瘤需求的患者，可考虑进行三药化疗联合贝伐珠单抗的治疗。
狼烟四起：靶向治疗后线显神通
2011年，BRAF抑制剂（BRAFi）维莫非尼横空出世。在恶性黑色素瘤中，BRAFi单药治疗ORR达到70%，中位OS达18.7-23.5个月，也开启了BRAF抑制剂在mCRC中的探索之路。然而，BRAF抑制剂在mCRC中并未再现其在恶性黑色素瘤中的结果。虽然在CRC小鼠异种移植模型中，维莫非尼显示出了显著的抗肿瘤活性10，但在包含21名BRAF V600E突变的mCRC患者的临床研究中，ORR仅为5%，mPFS为2.1个月，mOS为7.7个月11。达拉非尼及康奈非尼单药治疗BRAF突变的临床研究结果也不尽如人意。基础研究发现，BRAF单靶点抑制的耐药机制包括：1）负反馈激活EGFR-CRAF旁路，使MAPK通路再激活；2）PI3K/AKT信号通路激活；3）获得性致癌基因突变，如KRAS、NRAS、MAPK112（图3）。基于这些临床前及临床研究的探索，正式开启了BRAF V600E mCRC的靶向联合治疗时代。
图3，BRAF抑制剂耐药机制
BRAFi+EGFRi/MEKi：鉴于RAS/RAF/MEK通路的负反馈机制，BRAFi联合EGFRi成为了探索多靶点联合抑制的首选方案。在一项纳入了27例BRAF突变型mCRC的对比维莫非尼联合西妥昔单抗与维莫非尼单药治疗的研究中，双药治疗组mPFS为3.7个月，mOS为7.1个月13，双药治疗组并未显示出较单药组更好的治疗效果。在恶性黑色素瘤中星光熠熠的D+T（达拉非尼+曲美替尼）治疗模式，在mCRC中也只有3.5个月的PFS，ORR为12%。然而前期的双靶治疗均为小样本的研究，直至BEACON研究的出现，才将BRAFi+EGFRi样本量扩大至220例，ORR达到20%，mOS也达到了8.4个月14。
BRAFi+EGFRi+化疗：伊利替康联合西妥昔单抗早已被批准用于RAS野生型的mCRC，在小鼠BRAF V600E突变的模型中，维莫非尼+西妥昔单抗+伊利替康（VIC）治疗模式显著抑制了肿瘤生长10。基于临床前研究，David S Hong团队开展了VIC方案治疗BRAF V600E突变的mCRC患者的Ib期研究，初步评估了VIC方案的安全性及有效性，mPFS为7.7个月15。2020年，JCO发表了重磅II期临床研究SWOG S1406 16。该研究对比了VIC与IC方案治疗既往接受过一种或两种治疗的BRAF V600E突变mCRC患者的疗效。对比IC方案，联合维莫非尼治疗组mPFS显著延长（4.2个月vs. 2.0个月，HR=0.42，95%CI=0.26-0.66，P=0.0002）。两组在OS上虽然差异无统计学意义，但VIC组mOS显著长于IC组（9.6个月vs. 5.9个月）。实验组与对照组ORR分别为17%和4%，DCR分别为65%和21%。基于以上研究，2021年NCCN及CSCO指南均将VIC方案列入RAS野生/BRAF V600E突变一线治疗失败后的方案推荐中。
图3，VIC方案延长BRAF V600E突变患者的PFS及OS
BRAFi+EGFRi+MEKi：在EGFR及BRAF双通道抑制的基础上联合MEKi会进一步加强MAPK抑制的效果吗？2018年，Cancer Discovery发布了评估达拉非尼（D）+曲美替尼（T）+帕尼单抗（P）治疗BRAF突变mCRC患者疗效的I期研究17。在接受D+T+P三药联合治疗的91例患者中，19例患者达到临床缓解，ORR为21%，DCR为86%。安全性评估中，D+T+P组不良反应与D+P双药组相似，发生率最高的不良事件为腹泻（90.7%）、恶心（91.1%）及痤疮样皮炎（91.5%），然而三药组3/4级不良事件发生率较两药组增加。
2020年ASCO公布了BEACON CRC III期临床研究结果，将BRAF V600E突变mCRC治疗带入无化疗时代。该研究旨在评估康奈非尼（BRAFi）+比美替尼（MEKi）+西妥昔单抗（EGFRi）的三联疗法和康奈非尼+西妥昔单抗的二联疗法对比标准治疗（伊利替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）用于1-2线治疗失败的BRAF V600E突变的mCRC的疗效及安全性。研究结果显示，双靶方案与三靶方案疗效相似，mOS均为9.3个月，mPFS分别为4.3个月及4.5个月，ORR分别为19.5%及26.8%，均显著优于对照组（mOS：5.9个月，mPFS：1.5个月）。亚组分析提示，无论肿瘤部位、转移器官数量，所有亚组均可从双靶治疗中获益。但对于转移器官数>3个，基线CRP>上线及肿瘤部分切除/未切除的患者，更能从三靶治疗中获益。然而，三靶治疗出现更多3级以上的不良事件，主要为腹泻（10.8%）及贫血（23.4%）14。2021年ASCO会议上，Kopetz S教授团队再次公布了BEACON CRC研究中CRC各亚型与治疗方案的关系。在BM1及CMS4亚型中，三靶治疗较双靶ORR更高（33.3% vs. 14.9%；33.3% vs. 14.9%），并且在OS上三药也显示出更好的趋势（2021 ASCO Abstract 3513）。
图4，BEACON研究三药与双药OS相似（上），PFS相似（下），均优于对照组
继BEACON研究后，2022年ASCO GI会议上再次报道了一项联合康奈非尼的三靶治疗的前瞻性研究JapicCTI-205146。结果显示，在76例患者中，ORR为27.6%，DCR为82.9%。参考BEACON的研究结果，目前BRAFi+EGFRi+MEKi已纳入CSCO指南作为BRAF V600E突变mCRC患者2线及以后的治疗推荐中。
BRAFi+EGFRi+PI3Ki：基于对BRAF抑制剂耐药机制的研究，PI3K/AKT信号通路的激活同样导致BRAFi耐药。2017年Cancer Discovery发表了比较康奈非尼+西妥昔单抗±PI3Ki Alpelisib治疗既往接受过1-2种方案失败的BRAF突变型mCRC的Ib期临床研究18。研究共入组54名患者，三药组28名，双药组26名。双药联合组对比三药联合组ORR分别为19%及18%，mPFS分别为3.7个月及4.2个月。联合PI3K抑制剂的三靶治疗方案的有效性仍需进行更多的探索。
乘风破浪：靶向治疗冲向一线
在后线治疗获得良好的治疗疗效后，研究聚焦于将靶向治疗推向一线。2021年WCGC会议上报道了第一项西妥昔单抗联合康奈非尼及比美替尼一线治疗BRAF V600E突变的mCRC的II期研究——ANCHOR。研究最终分析结果显示，cORR为48%，mPFS为5.8个月，mOS为17.2个月。总体而言，根据ANCHOR结果，康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗三药一线治疗的结果与目前推荐的一线化疗疗效相似。而其耐受性较好，不良反应与BEACON研究相当。
图5，ANCOR研究PFS及OS（Van Cutsem E, et al. WCGC 2021; Abstract No. O-10）
目前，一线比较康奈非尼+西妥昔单抗±化疗与标准治疗方案治疗BRAF V600E突变的mCRC临床研究BREAKWATER正在进行中，该研究分为3个队列，康奈非尼+西妥昔单抗（A组）、康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI（B组）及标准化疗±抗VEGF抗体（对照组）。该研究一方面在于比较一线靶向治疗与标准治疗的疗效，另一方面拟为不同亚组找出最适合的治疗方案。我们也期待BREAKWATER可以继续改写BRAF V600E突变mCRC的治疗方向。
出奇制胜：靶免联合迎来BRAF突变mCRC治疗新曙光
近年，免疫治疗异军突起，在多种实体瘤中显示出了傲人成绩，PD-1单抗也被美国FDA批准用于治疗MSI-H的消化道肿瘤。而在免疫治疗效果卓著的肺癌中，携带EGFR、ALK及ROS1的肿瘤因其免疫原性弱，无法从免疫治疗中获益19。针对21%患者为MSI-H/dMMR表型的BRAF V600E突变型mCRC，免疫治疗会再现辉煌吗？来自我中心的研究结果表明，BRAF V600E突变型肠癌细胞中PD-L1表达更高，并可通过PD-1非依赖性的方式促进肠癌细胞增殖20。来自浙江大学李振教授团队的研究发现，BRAF V600E突变型mCRC存在免疫抑制微环境，多种免疫治疗靶点（PD-L1、Tim-3、CTLA-4等）高表达21。临床研究也给予了一致性的结论。Checkmate 142是一项探索Nivolumab治疗MSI-H/dMMR的mCRC患者疗效的II期临床研究，在12例携带BRAF突变的患者中，Nivolumab联合Ipilimumab治疗组ORR达55%，DCR为79%22。在另一项对比帕博丽珠单抗与化疗一线治疗MSI-H/dMMR的mCRC患者的III期Keynote 177研究中，亚组分析表明，对于MSI-H/dMMR的mCRC患者，无论BRAF V600E突变状态如何，帕博丽珠单抗治疗均可获益23。
更令人鼓舞的是，研究发现在应用BRAFi+EGFRi后，肿瘤组织内细胞毒性T淋巴细胞浸润增加，PD-1单抗对BRAFi+MEKi具有协同作用，显著抑制BRAF V600E突变小鼠肿瘤生长。基于此，2020年一项评估PD-1抑制剂Spartalizumab(PDR001)+ 达拉非尼 +曲美替尼联合治疗BRAF V600E突变型mCRC患者的研究显示，入组的21例患者中，4例为MSI型，17例为MSS型。最终ORR为35%，DCR为75%。目前，探索Spartalizumab(PDR001)+ 达拉非尼 +曲美替尼联合治疗疗效的II期研究（NCT03668431）正在进行中。2022年ASCO GI会议也发布了康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗后线治疗MSS型BRAF V600E mCRC患者的I/II期研究。在最终纳入疗效评价的22例患者中，ORR达到50%，DCR为96%，mPFS为7.4个月，OS为15.1个月（图6，2022 ASCO GI Rapid Abstract 12）。相比于BEACON研究，该研究的双靶联合免疫的治疗模式效果更优。目前，随机II期临床研究SWOG2107即将启动。
图6，PD-1抑制剂+达拉非尼+曲美替尼研究，A：疗效评估；B：总生存期
百花齐放：潜在靶点抑制崭露头角
呋喹替尼是由我国自主研发的、强效、高选择性抑制VEGFR（VEGFR-1，2，3）的小分子抑制剂。已获批用于二线治疗失败的mCRC患者。在肿瘤微环境中，VEGF可上调CD8+T细胞PD-1表达，诱导免疫耐受24。基于此理论基础，已开展PD-1单抗（卡瑞丽珠单抗）联合小分子TKI（呋喹替尼）二线或后线治疗BRAF突变MSS型mCRC的II期研究。此外，针对其他潜在靶点，如SHP2、CRAF、HER2及AKT等通路的探索也在进行中。
总结与展望
BRAF V600E突变型转移性CRC在肠癌患者中的占比虽然较低，但却是治疗效果最差，并亟待解决的问题。目前各大指南对一线治疗依然推荐传统化疗联合/不联合贝伐珠单抗。但随着对靶向治疗的深入了解，双靶、三靶治疗疗效逐步升高，并逐渐向一线治疗推进。然而，随着临床实战经验的日积月累和科研成果的百花齐放，我们更应关注到不同方案带来的不良反应，患者耐受程度。同时，针对不同治疗方案筛选合适的人群，从而真正达到精准医疗。
BRAF突变虽小众却是不容小觑的劲敌，BRAF突变肠癌治疗的求索之路虽荆棘遍布，但却有无数的医务工作者为了赢得胜利披星戴月，寸土必争，如今已曙光初现，前路定是康庄大道，为BRAF突变肠癌患者点燃曙光。
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