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【35under35】徐超医生:百家争鸣or实属无奈?——MSS型mCRC三线治疗的现状及展望

2022年07月31日
作者:徐超
医院:浙江省肿瘤医院   

   

               
徐超
主治医师

浙江省肿瘤医院中西医结合科 主治医师
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青委秘书
主持国家自然科学基金、浙江中医药科技项目计划及浙江省医药卫生科技项目计划等3项,参与国家自然科学基金面上项目,浙江省自然科学基金重点项目及浙江省中医药科技重点项目5项。发表论文15篇,其中SCI论文8篇,如Clinical Nutrition,Drug Design Development&Therapy,Frontiers in Pharmacology等。
擅长消化道恶性肿瘤的中西医结合治疗。

前言

转移性结直肠(mCRC)的治疗近年来不断更新,随着针对分子分型、免疫分型的临床研究不断开展和深入,现有的一线治疗的患者中位总生存时间已经突破30个月,且二线治疗也在不断突破[1, 2]。一线二线均在在标准化疗方案的基础上联合靶向药物起到1+1>2的效果,相对于标准化疗方案,化疗联合靶向进一步延长患者的生存时间。一二线治疗使患者不断获益,然而三线的治疗仍在不断摸索前行。TERRA、FRESCO及CONCUR研究的成功意味着MSS状态下mCRC三线的治疗从化疗联合EGFR或VEGF单抗的模式转变到VEGFR-TKI或复合型化疗药治疗的时代,但三线治疗总体OS 仍达不到与一二线治疗相媲美的阶段[3-5]。因此在标准二线治疗后,如何挖掘三线获益人群是目前mCRC治疗的重点。

三线治疗的现状

1)以抗血管生成为主导的小分子靶向药物抗肿瘤治疗

以瑞戈非尼和呋喹替尼为代表的主要针对VEGFR的小分子靶向药物目前是mCRC三线治疗的主流,该类药物主要的作用机制主要为抑制VEGFR、 EGFR、TIE-2信号等,而mCRC发展的重要原因就是与控制细胞分裂和存活等信号通路的活性改变相关,比较常见的信号通路包括VEGFR、EGFR、TIE-2、CSF-1R、FGFR、PDGFR、TGFβ、RAS/RAF等通路[4, 5]。在经历一二线含铂、含伊立替康及氟尿嘧啶药物治疗进展后,机体对上述化疗药物耐药并不断上调CSF-1,导致巨噬细胞免疫微环境不断激活,同时长期的化疗导致骨髓内储存的细胞耗竭,因此小分子靶向药物的出现为的是改善患者生活质量,并调节恶化的免疫微环境[6]。从FRESCO及CONCOUR研究研究数据中看,这两种药物中位生存时间为8.8个月至9.3个月,同时HR下降在35%-45%,但就疾病控制而言,两种药物的中位无进展生存时间(PFS)在3.2至3.7个月,未突破4个月,客观缓解率(ORR)不足5%,而临床中常常也会因为手足综合征、口腔溃疡、蛋白尿及恶性高血压等不良反应中断或者减药物剂量,使得本已微薄的疗效更受影响。从真实世界中挖掘潜在的获益人群,从药物剂量、联合用药及营养状态等角度去探索延长这类小分子靶向药的疗效,是日后需不断努力的方向。

2)以小分子靶向药物联合免疫治疗为主导的抗肿瘤治疗

在三线小分子靶向药物治疗遇到瓶颈时,越来越多的研究尝试小分子靶向药联合免疫检查点抑制剂在临床中进行应用,以瑞戈非尼为例,除了抑制VEGFR及其调控的Tregs细胞作用外,还能通过抑制CSF-1R调节肿瘤相关巨噬细胞改善免疫微环境的作用。应用免疫检查点抑制剂使得更多具有杀伤性的T细胞能够募集,能够将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”,从而发挥协同抗肿瘤效应[7]。而免疫检查点抑制剂的疗效来源于间质中高表达PD-1的免疫细胞特别是CTL[8],所以免疫检查点抑制剂在MSS型mCRC中的应用依旧是徘徊不前。但从2019年ASCO会议令人惊艳的REGONIVO研究结果的公布,瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在MSS型mCRC后线治疗中带来33%的ORR,整体中位PFS达到7.9个月[9]。令大家看到了MSS型mCRC对靶免治疗新的希望,使得一系列靶免联合治疗在真实世界中尝试,而最令国人鼓舞的是呋喹替尼联合信迪利单抗(2021年ASCO abs2514)达到了6.9个月的中位持续缓解时间,且中位生存时间达到了11.8个月,这无疑给陷入困境的mCRC三线治疗带来曙光[10]。针对于REGONIVO研究或abs2514研究,临床中目前还难以复制出相同的结果,这可能跟入组的人群以及初始治疗状态密切相关,同时2022年ASCO ABS e15573报道了在呋喹替尼+特瑞普利单抗进展后快速死亡,疲乏、肝功能异常和腹痛等不良事件等可以看出靶免治疗的副反应不可忽视。对此我们团队前期对如何从mCRC三线靶免治疗获益的相关因素进行过探索,从营养及TIL浸润状态等对此进行过阐述,对后续挖掘MSS靶免治疗获益潜在人群提供帮助。“冷肿瘤”通过机体营养状态以及免疫微环境改变让火热的靶免治疗之剑直插MSS型mCRC的核心。

3)以复合型化疗药为主导的抗肿瘤治疗

当然在经历过一二线含铂、伊立替康及氟尿嘧啶类药物治疗后,再应用化疗药是否合适的问题,指南已经明确建议不行再挑战上述三种药物,理由在于机体对药物的耐药性及其骨髓耗竭情况,故此有了新型复合型化疗药曲氟脲苷替匹嘧啶片(TAS-102)的产生。该复合化疗药的作用机理在于在DNA复制的过程中,曲氟尿苷经3次磷酸化而取代胸腺嘧啶掺入DNA链,参与DNA复制,破坏DNA功能,发挥抗肿瘤作用。两项大型III期研究TERRA(含中国人群)及RECOURSE证实了TAS-102在三线中可以达到2.0个月的中位PFS,但其客观缓解率仅1.1%[3, 11]。因此,TAS-102在根据CORRECT及CONCUR研究对瑞戈非尼使用人群分层基础上,探索出了年龄分层。在65岁及以上人群中,REGOTAS研究回顾性分析结果显示TAS-102显示出在生存时间上比瑞戈非尼更加获益,由此奠定了TAS-102在老年人群中更值得推荐,特别是65岁或75岁及以上的人群中[12]。但仅靠TAS-102治疗的三线mCRC仅有不超过3个月的PFS,在结合mCRC标准一二线治疗联合靶向药使患者更获益的基础上,TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的临床试验(日本C-TASK-FORCE和欧洲DANISH研究)在PFS上相继报阳(5.6个月和4.6个月),由此将单药TAS-102的治疗推向TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的模式,实现了1+1>2的目的[13-15]。而在TAS-102进展之后,是否仍可以应用针对VEGFR-TKI类小分子靶向药治疗,仍存争议,但从作用机制上看小分子靶向药仍有用武之地,且TAS-102的副反应仍处于可控范围,以血液毒性为主的副反应相对于神经毒性使得患者后续或后线治疗的可持续性更强。在后续治疗中值得期待,同时三线治疗中予先行TAS-102联合贝伐珠单抗再行小分子靶向药物治疗的模式是否值得期待?得后续大型研究予证实。

4)以化疗联合靶向或免疫治疗为主导的抗肿瘤治疗

在2020年ESMO中最让mCRC欣慰的是KEYNOTE-651这项1B期研究的问世。在肺癌、尿路上皮癌及食管癌中,化疗联合免疫治疗可谓是赢者通吃,但在MSS型mCRC中尚无人问津。KEYNOTE-651研究立足于一线或多线治疗后的mCRC患者,目前公布复治后的患者客观缓解率达到了12.5%,让MSS型三线治疗看到化疗联合免疫的曙光。再者今年ASCO-GI公布的checkmate9X8研究,针对免疫治疗联合化疗vs.免疫联合化疗及靶向的一线治疗mCRC。在II期结果中,虽然主要终点PFS未达到,但三类药物联合的12个月后PFS率数值更高,而且在亚组分析中也可以看到CD8+细胞浸润状态影响着治疗疗效。因此针对免疫联合靶向或者化疗,再有甚着三类药物联合治疗中,需要检测患者免疫细胞浸润状态以及间质中PD-1表达情况,更能体现个体化治疗让患者获益。

展望

MSS型mCRC三线治疗异彩纷呈,这体现了mCRC的异质性以及免疫微环境的复杂性,因此挖掘三线治疗获益的人群是各类临床研究所关注的重点,从营养状态、免疫细胞浸润状态以及联合用药选择上去拓展mCRC三线治疗的获益群体可能是未来mCRC治疗的方向。

参考文献

[1]       Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020. 21(4): 497-507.

[2]       Rossini D, Lonardi S, Antoniotti C, et al. Treatments after progression to first-line FOLFOXIRI and bevacizumab in metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of TRIBE and TRIBE2 studies by GONO. Br J Cancer. 2021. 124(1): 183-190.

[3]       Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018. 36(4): 350-358.

[4]       Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015. 16(6): 619-29.

[5]       Li J, Qin S, Xu RH, et al. Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The FRESCO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018. 319(24): 2486-2496.

[6]       Ries CH, Hoves S, Cannarile MA, Rüttinger D. CSF-1/CSF-1R targeting agents in clinical development for cancer therapy. Curr Opin Pharmacol. 2015. 23: 45-51.

[7]       Doleschel D, Hoff S, Koletnik S, et al. Regorafenib enhances anti-PD1 immunotherapy efficacy in murine colorectal cancers and their combination prevents tumor regrowth. J Exp Clin Cancer Res. 2021. 40(1): 288.

[8]       Jiang P, Gu S, Pan D, et al. Signatures of T cell dysfunction and exclusion predict cancer immunotherapy response. Nat Med. 2018. 24(10): 1550-1558.

[9]       Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020. 38(18): 2053-2061.

[10]     Wang Y, Wei B, Gao J, et al. Combination of Fruquintinib and Anti-PD-1 for the Treatment of Colorectal Cancer. J Immunol. 2020. 205(10): 2905-2915.

[11]     Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. The subgroups of the phase III RECOURSE trial of trifluridine/tipiracil (TAS-102) versus placebo with best supportive care in patients with metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer. 2018. 90: 63-72.

[12]     Moriwaki T, Fukuoka S, Taniguchi H, et al. Propensity Score Analysis of Regorafenib Versus Trifluridine/Tipiracil in Patients with Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Chemotherapy (REGOTAS): A Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum Multicenter Observational Study. Oncologist. 2018. 23(1): 7-15.

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[14]     Pfeiffer P, Yilmaz M, Möller S, et al. TAS-102 with or without bevacizumab in patients with chemorefractory metastatic colorectal cancer: an investigator-initiated, open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020. 21(3): 412-420.

[15]     Satake H, Kato T, Oba K, et al. Phase Ib/II Study of Biweekly TAS-102 in Combination with Bevacizumab for Patients with Metastatic Colorectal Cancer Refractory to Standard Therapies (BiTS Study). Oncologist. 2020. 25(12): e1855-e1863.