云南省肿瘤医院结直肠外科主治医师 博士
致力于结直肠肿瘤及胃肠间质瘤MDT讨论制定的综合诊治。
中华结直肠癌MDT联盟委员兼云南分盟秘书
中国医师协会腹腔镜外科培训基地秘书
国家卫健委结直肠肿瘤规范化诊疗培训基地秘书
云南省医学会外科学分会胃肠肿瘤MDT学组秘书
云南省医师协会肿瘤MDT专委会第一届委员
云南省抗癌协会康复委员会第一届委员
云南省肿瘤医院CRC Chief MDT成员，Young MDT组长
云南省GIST协作组成员
《中国普通外科杂志》第六、七届中青年编委
主持省级课题3项，参与国自然基金、省级基金项目多项；
作为 sub-I负责及参与多项全球及国内多中心临床研究;
一作 SCI 5篇 / 共一 SCI 2篇（IF=45分, 包括JNCCN/12.693 一篇，Front in Immunol/8.786 两篇）；中文核心10余篇；参与发表SCI多篇，包括EJC/10，Am J Gastroenterol/12分
多次参加CRC及GIST领域演讲或技能比赛并获“一等奖”
2013年，免疫治疗被《Science》杂志列为十大科学进展之首，为恶性肿瘤患者开辟了新的治疗道路。
2015年，KEYNOTE-016研究确定了mismatch repair-deficient (dMMR) /microsatellite instability-high (MSI-H) 是免疫治疗疗效的分子标志，从此开创了结直肠癌（colorectal cancer, CRC）领域免疫治疗的新纪元，更是在精准医学时代开启了精准免疫治疗的新征程。
2017年5月，FDA加速批准Pembrolizumab（K药）用于标准化疗后进展的dMMR/MSI-H CRC患者。基于CheckMate142研究，双免联合治疗转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer, mCRC）是CRC治疗史上的一个突破，Nivolumab（O药）联合小剂量Ipilimumab有望成为MSI-H mCRC的新的标准一线治疗。
2018年8月，FDA加速批准了Nivolumab单药或联合Ipilimumab在标准化疗后进展的dMMR/MSI-H mCRC患者中的适应证。
2020年ASCO年会上KEYNOTE-177研究的惊艳亮相为免疫单药用于mCRC一线治疗再添新证，并改变了CRC领域的治疗格局。基于此，2020年6月，FDA批准Pembrolizumab一线治疗dMMR/MSI-H mCRC患者的适应证。
2021年ASCO年会正式公布了KEYNOTE-177研究其振奋人心的总生存期（overall survival, OS）分析结果。基于此，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗单药一线治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H CRC。更具史诗性的是，mCRC的治疗格局发生了剧变，其被定义为MSI-H/dMMR和非MSI-H/pMMR两大类疾病。
肿瘤精准治疗时代，研究进展滚滚而来。dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌（locally advanced colorectal cancer, LACRC）甚至早期CRC的整体治疗理念和治疗策略在预料之外却又合理之中地发生了颠覆性的改变。LACRC患者术后复发转移风险较高，新辅助治疗一定程度上有助于降低复发、改善预后。但dMMR/MSI-H LACRC对新辅助（放）化疗敏感性仍然较低，突破这一困境亟待解决。新辅助免疫治疗的“横空出世”为该类患者带来了希望的曙光。尤其是对于dMMR/MSI-H低位局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者通过新辅助免疫治疗达到临床完全缓解(clinical complete response, cCR)后采取等待观察(watch and wait, W&W)策略，不仅避免了手术及其并发症、避免了放化疗及其功能障碍，甚至带来器官及功能保全的希望曙光，时代已来，未来可期。
一、局部进展期结直肠癌目前的治疗窘境
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。2020年全球GLOBOCAN癌症统计数据显示，CRC发病率居第三位，死亡率居第二位[1]。2022年，国家癌症中心发布的中国癌症统计报告显示：我国CRC发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第二及第四位[2]。随着工业化、城镇化程度不断提高，老龄化趋势加快以及疾病模式的转变，其发病率、死亡率近年来呈明显上升趋势。且多数病人在确诊时已属于局部进展期。同时，我国直肠癌患者在整体CRC人群中的占比约为50%-60%，高于美国的26%，且中低位局部进展期直肠癌(locally advanced rectal cancer, LARC）在直肠癌中比例高达70%-80%。
局部进展期结直肠癌（locally advanced colorectal cancer, LACRC）定义为II期（cT3-4, N0）/ III期（cT1-4, N+）的CRC。LACRC存在术后局部复发和远处转移率高的风险，既往传统“天下第一刀”模式已不能解决病人需要，然新辅助治疗模式的出现解决了部分病人的“燃眉之急”。但错配修复缺陷(mismatch repair-deficient, dMMR) /微卫星高度不稳定(microsatellite instability-high, MSI-H) LACRC的新辅助化疗优势如何？2019年ASCO上报道的FOxTROT研究的亚组数据表明，dMMR/MSI-H组结肠癌新辅助化疗的有效率仅有4.7%，其中73.6%的患者肿瘤病理检查未观察到肿瘤退缩，而错配修复完整（Proficient mismatch repair, pMMR）/微卫星稳定（Microsatellite stability, MSS）组的患者无肿瘤退宿的比例为26.6%[3]。2020年发表在《Clinical Cancer Research》杂志上的美国MSKCC使用FOLFOX作为直肠癌新辅助化疗方案，研究发现29%的dMMR/MSI-H直肠癌患者出现肿瘤进展，而pMMR组为0[4]。以上两个研究表明dMMR/MSI-H结直肠癌患者对新辅助化疗（FOLFOX）大多数不敏感。
对于LARC，全球大多公认的是美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推荐的“术前同期放化疗（Neoadjuvant chemoradiotherapy, NCRT）+根治性全直肠系膜切除术（Total mesorectal excision, TME）+辅助化疗”作为其标准治疗方案[5]。然而，NCRT也存在一定争议。首先，直肠癌NCRT虽然降低了局部复发率，但也无法提高患者远期生存率。其次，直肠癌NCRT后造成手术并发症的增加和严重的远期毒性，比如吻合口漏、会阴伤口愈合不良等手术并发症，以及膀胱功能障碍、肛门括约肌功能丧失、性功能障碍等远期毒性。最后，仍然有20%左右的LARC患者对NCRT不敏感，甚至治疗后出现进展，意味着这些患者可能因此错失根治机会。同时，美国NCDB数据库的回顾性研究发现，经过NCRT的LARC患者，术后病理完全缓解（Pathological complete response, pCR）率：MSS组vs. MSI-H组=8.9% vs. 5.9%（P=0.01），提示MSI-H LARC对放化疗相对不敏感[6]。
二、dMMR/MSI-H LACRC的独特临床预后特点
MMR/MSI对于多种肿瘤的诊断（如林奇综合征筛查）、预后判断以及指导治疗具有重要意义。dMMR/MSI-H CRC是一类独特的、生物标志物选择的肠癌，存在于12%~15%的CRC患者，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现，仅2%-5%直肠癌患者为MSI-H[7]。dMMR/MSI-H CRC具有更高的肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden, TMB），且肿瘤组织中有大量的免疫细胞浸润[8]。此外，研究证实CRC细胞的微卫星状态随癌症进展过程动态变化，分期越晚，MSI-H患者占比越低[9]。MSI-H局部进展期结肠癌（II/III期）具有独特的临床病理学和分子生物学特征，临床进展缓慢，淋巴结转移和远处转移较少，与MSS型结肠癌相比预后相对较好。II期MSI-H/dMMR患者预后较好，根治术后患者中单纯手术的5年生存率高达80%，但不能从单药氟尿嘧啶中获益，目前低危Ⅱ期肠癌术后已不再做辅助化疗；在III期CRC中，接受了术后辅助化疗的dMMR/MSI-H患者，预后优于MSS患者，且奥沙利铂辅助治疗的疗效似乎不被MMR/MSI状态影响[10-11]。Ⅳ期dMMR/MSI-H约占总体患者的4%~5%[7]。一项对4个一线治疗转移性结直肠癌（Metastatic colorectal cancer, mCRC）临床研究的汇总分析显示，dMMR与pMMR患者的中位总生存期（Overall survival, OS）分别为13.6个月和16.8个月（HR=1.35；95%CI：1.13~1.61；P=0.001）[12]。dMMR/MSI-H mCRC的预后并不较好，特别是合并BRAF V600E突变的患者，但已逐渐被证实与肿瘤免疫检查点抑制剂（Immune-checkpoint inhibitors, ICIs）的效果相关[13]。
三、新辅助免疫治疗阻断PD-(L)1通路的潜在机制
“山重水复疑无路，柳岸花明又一村”。基因分子分型和微卫星状态的检测推动了精准治疗的发展。近年来，免疫治疗应运而生并取得了令人称奇的效果，一举成为了比肩甚至在某些方面超越靶向治疗，并可能突破目前CRC治疗天花板的又一利器。
研究表明：dMMR/MSI-H肠癌对免疫治疗敏感有两大原因。首先，微卫星不稳定会产生大量的移码突变（Frameshift mutation），这些移码突变作为新抗原，有高度的免疫原性，能够引起肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, TIL）的免疫应答；其次，dMMR/MSI-H肠癌通常具有较高的TMB，而高 TMB 也是免疫治疗敏感的标志。
目前研究和应用最广泛的ICIs包括CTLA-4、PD-1以及其配体PD-L1的抑制剂。PD-L1这一免疫检查点通路在肿瘤微环境中通过与T细胞上的PD-1和CD80相互作用而抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。PD-(L)1抑制剂通过抑制PD-(L)1免疫检查点活性，释放肿瘤微环境中的免疫刹车，诱导T细胞活化，重新激活T细胞对肿瘤的免疫应答效应及重建机体免疫系统监测，从而发挥抗肿瘤作用[14-15]。
传统新辅助化疗力求缩小肿瘤，获得术前降期的目的，而新辅助免疫治疗旨在增强机体对肿瘤抗原的全身免疫力。与直接杀伤肿瘤细胞的化学药物治疗作用机制不同，ICIs需要依赖T细胞、肿瘤细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用，术前的肿瘤中存在更广泛的肿瘤新抗原，淋巴管和血管完整的情况下更加便于递送T淋巴细胞到肿瘤微环境。同时，早中期肿瘤患者的免疫系统相对健全、肿瘤负荷状态较佳，可充分增强体内抗肿瘤免疫T细胞的活性，使其分散至全身，清除微小转移灶。因此，术前使用ICIs可能比术后使用更加有效。 抗PD-(L)1新辅助治疗可通过阻断PD-(L)1途径，利用原发瘤中更高水平的内源性肿瘤抗原来增强T细胞的启动，从而可以杀伤肿瘤细胞、消除微转移灶，获得术前降期、提高R0切除及术后病理缓解率，以及降低术后复发率[16]。
有动物模型结果显示：新辅助免疫药物可以在外周血和器官内产生更多肿瘤相关的CD8+效应T细胞，绝大多数高CD8+T细胞水平的小鼠生存时间超过100 天。即使清除肿瘤后，特异性CD8+ T细胞数量仍会保持稳定，提示新辅助免疫治疗可使免疫系统具有持续杀伤肿瘤的能力，从而有助于消灭残存的癌细胞[17]。
图1 dMMR/MSI-H CRC新辅助免疫治疗机制图（张旋画）
四、dMMR/MSI-H LACRC新辅助免疫前瞻性研究进展
自从发现dMMR/MSI-H作为CRC免疫治疗的标志物以来，CRC免疫治疗的研究也开展得如火如荼，抗PD-1为基础的治疗在非mCRC中的研究已经开始，并取得了令人鼓舞的初步证据[18]。
1.NICHE研究：新辅助免疫治疗的“开山之作”
2018年ESMO年会上报道了荷兰的单臂NICHE研究，入组Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者，dMMR和pMMR各7例，采用了PD-1单抗（Nivolumab）联合抗CTLA-4单抗（Ipilimumab）的双免新辅助治疗。结果发现，仅仅经过4周治疗，7例（100%）dMMR患者肿瘤得到了明显缓解，4例患者达到了临床完全缓解（Clinical complete response, cCR），而pMMR患者则几乎没有出现缓解。
2020年该研究发表在《Nature Medicine》并更新了研究结果[19]。纳入了40例Ⅰ～Ⅲ期结肠癌患者，其中21例为dMMR型，20例为pMMR（1例患者同时为pMMR和dMMR型）。dMMR组短时间内达到100%（20/20）的病理缓解率，95%（19/20）的主要病理缓解率，和60%（12/20）的pCR率，并验证了免疫治疗具有一旦获益疗效持久的特点。不可思议的是，pMMR组也达到27%（4/15）的病理缓解率和20%（3/15）的主要病理缓解率。
2022年ASCO年会上更新最终结果[20]。有30例pMMR 患者和32例dMMR肿瘤患者可用于疗效分析。在30例pMMR 队列中，有9例 (30%, 95% CI 14~46%) 患者中观察到病理缓解，包括7 例 MPR（3例病理完全缓解）和 2例部分缓解。在中位随访 25个月（IQR 12~35 个月）时，pMMR 组中的3例患者（均为无反应者）出现疾病复发。在32例dMMR 肿瘤患者中，100%患者观察到病理反应，MPR为31/32（97%，95%CI 91~100%），1例部分反应。在22/32 (69%, 95%CI 53~85%) 患者中观察到病理完全缓解。dMMR队列中的患者均未出现疾病复发。1例pMMR 患者因肌炎延迟了手术。在 12%的患者中观察到3级irAEs，这与之前关于主要终点的报告一致。没有4级irAEs，也没有意外的手术并发症。
NICHE研究结论表明，Nivolumab+Ipilimumab联合方案完全适合于dMMR非转移性CRC患者的新辅助免疫治疗。不仅安全可行、耐受性良好，且不会明显影响后续的手术，术后不会产生预期外多余的并发症。同时，观察到毒性显著降低的最明显原因来源于较低剂量的Ipilimumab和较短时间的免疫治疗过程。故NICHE研究开启了CRC新辅助免疫治疗的大门，为MSI-H/dMMR型LACRC患者打开了另一扇窗。
2.PICC研究：新辅助免疫治疗的“全球首创”
2021年10月，《The Lancet Gastroenterology and Hepatology》 在线发表了中山大学附属第六医院邓艳红教授团队结直肠癌免疫治疗领域的最新研究成果“新辅助特瑞普利单抗（抗PD-1单抗）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）治疗dMMR或MSI-H的LACRC的单中心、平行、非对照、随机、Ⅱ期临床试验（PICC）[21]”。研究入组的34例（100%）入组患者均行R0切除手术。其中，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的pCR为88%，特瑞普利单抗单药组为65%；特瑞普利单抗联合塞来昔布组的主要病例缓解率（MPR）为94%，特瑞普利单抗单药组为100%。两组安全性无显著差异。免疫新辅助治疗期间，仅1例患者（3%）出现了3级或以上不良反应（3级谷草转氨酶升高），而传统新辅助化疗或放化疗3级或以上不良反应发生率为9-38%。该研究是全球首个报道采用抗PD-1单克隆抗体为基础，单药或者联合COX-2抑制剂，术前新辅助免疫治疗伴有dMMR/MSI-H局部进展期CRC患者的前瞻性临床试验。
该研究的突破性成果填补了dMMR/MSI-H LACRC新辅助抗PD-1单药免疫治疗领域的空白。且该新辅助免疫治疗策略带来的较高病理缓解率为dMMR/MSI-H直肠癌患者的器官功能保护和“等待观察”策略的实施提供了更多机会。
3.NCT04165772研究：新辅助免疫治疗达cCR的“震惊世界”
2022年6月，《N Engl J Med》刊登了一项来自MSKCC评估PD-1免疫检查点抑制剂应用于dMMR LARC患者的II期临床研究。该研究以PD-1抗体治疗完成后12个月的持续临床治愈率（cCR）,或接受PD-1抗体治疗后联合或不联合同步放化疗后的病理治愈率（pCR），以及对PD-1抗体治疗联合或不联合同步放化疗的总体反应为研究终点。研究结果显示，共有12例患者完成了每3周给药一次，共6个月的dostarlimab治疗，并接受了至少6个月的随访，所有12例患者（100％；95％CI，74-100）均达到cCR。磁共振成像、直肠指检、内镜活检、PET-CT都提示无肿瘤证据。这些患者都免除了后续的放化疗和手术治疗。在随访期间（范围为6-25个月），没有出现复发病例，没有3级以上不良事件。
2022年ASCO会议中MSKCC更新了上述临床数据同样获得了近乎完美结果。14名入组的dMMR直肠癌患者，经过完整的新辅助治疗流程后，在影像学上都获得了完全缓解，cCR率100%，并采取了等待观察策略。该II期研究提示dMMR LARC患者有望豁免放化疗及手术，也有望彻底颠覆dMMR LARC患者的治疗策略，但仍需更长随访时间的随访及更广泛人群进行进一步验证。
五、dMMR/MSI-H CRC新辅助免疫回顾性研究进展
近年来国内外相继报道了dMMR/MSI-H CRC的新辅助免疫治疗的回顾性研究。2019年9月，中山大学附属第六医院发表在《OncoImmunology》报道了2例dMMR/MSI-H 中低位LARC患者均进行了Nivolumab新辅助单免治疗6个周期，1例低位直肠癌患者达到cCR后采取了“观察等待”（Watch & wait, W&W）保肛策略，随访1年未见复发，另1例行TME手术且病理证实为pCR[24]。2020年4月，比利时学者发表在《European Journal of Cancer》上报道的1例dMMR/MSI-H 低位LARC患者接受Nivolumab +Ipilimumab新辅助双免治疗，3周期后行TME手术病理证实为pCR[25]。2020年6月，北京大学肿瘤医院在《European Journal of Surgical Oncology 》上报道了4例MSI-H胃癌和2例MSI-H CRC进行了新辅助单疫+/-化疗治疗，6例（100%）患者肿瘤均达到明显退缩，同时包括2例CRC在内的5例（87%）患者术后证实为pCR[26]。2020年7月，美国学者在《J Natl Compr Canc Netw》报道了3例dMMR/MSI-H LARC患者分别接受了新辅助单免、单免联合化疗及双免联合方案，分别达到了pCR、pCR及cCR后W&W[27]。2020年12月，中山大学肿瘤防治中心在《OncoImmunology》发表的回顾性研究纳入了8例MSI-H局部进展期/复发转移性CRC接受了PD-1新辅助免疫治疗，缓解率亦达100%，4例LACRC患者中，1例达到cCR采取了W&W，2例术后证实为pCR[28]。
2022年5月，本中心牵头的一项真实世界研究结果在线发表在《Frontiers in Immunology》[29]。研究目的旨在探讨单药程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂在dMMR或MSI-H LACRC新辅助治疗中的疗效和安全性。本研究回顾性分析2019年6月至2021年6月云南省肿瘤医院收治的cT3~4N0~2M0的33例CRC患者。其中，32例患者为dMMR或MSI-H或同时为dMMR和MSI-H，1例患者为dMMR和MSS（最终分析排除在外）。所有32例患者均接受了单药PD-1抑制剂的探索性新辅助免疫治疗（neoadjuvant immunotherapy, nIT）。研究结果：32例dMMR/MSI-H LACRC 患者接受nIT中位周期数为 6（4~10），达到部分缓解（partial response, PR）的中位周期数为 3 (2~4)。其中，3例LARC患者达到cCR并采取观察等待（W＆W）策略。其余29例根治性手术患者客观缓解率（ORR）为100%（29/29），病理缓解率为100%（29/29），主要病理缓解率（MPR）为86.2%。（25/29），病理完全缓解率（pCR）为75.9%（22/29）。32例患者在nIT期间免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）发生率为37.5%（12/32），而22例手术患者在辅助免疫治疗期间irAEs发生率为27.3%（6/22），均为1~2级。未发生 3 级或以上irAE。从最后一次 nIT 到手术的中位时间为 27（16~42）天。在这些患者中，没有因irAE 而延迟根治性切除。29例患者均实现R0切除。围手术期手术相关不良事件(surgical-related adverse events , srAEs)的发生率为10.3%（3/29）。研究结论表明：PD-1抑制剂单药nIT具有良好的ORR和pCR率，dMMR/MSI-H LACRC患者的irAEs和srAEs发生率相对较低，提示PD-1抑制剂单药nIT方案有效且安全。
图2 两例dMMR/MSI-H LACRC新辅助免疫治疗前后的影像学、 病理学对比和手术标本（pCR）
图3 两例dMMR/MSI-H LACRC新辅助免疫治疗前后的影像学、 肠镜和病理学对比（cCR）
六、新辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H CRC中的指南推荐
2021 v1版NCCN结直肠癌指南推荐所有新确诊CRC患者进行MSI-H/dMMR检测。 同时，2021 v1版NCCN 结直肠癌指南中推荐纳武利尤单抗±伊匹单抗或帕博利珠单抗（首选）作为可切除MSI-H/dMMR mCRC的新辅助治疗选择，这是NCCN指南首次推荐免疫治疗作为CRC的术前新辅助治疗方案，但是未提及在LACRC中使用免疫新辅助治疗。
而在今年刚刚发布的2022 v1版NCCN 结肠癌指南中，其中更新的一点就是，增加了纳武利尤单抗±伊匹木单抗或帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR cT4b结肠癌患者的新辅助免疫治疗方案。但这较我国CSCO同类推荐迟了1年，是我国指南在前瞻性推荐上的一次胜利。
七、dMMR/MSI-H 低位LARC器官及功能保全新策略
低位直肠癌患者面临肛门功能障碍、排便控制异常和性功能障碍等手术潜在风险。从以上多项前瞻性和回顾性研究均可以看出dMMR/MSI-H低位LARC患者经新辅助免疫治疗达到cCR后采取W&W策略，可避免手术及其伴随并发症，并可在提供器官及功能保留的同时，改善远期预后。但是，目前多项研究发现，新辅助免疫治疗后评估cCR率（低）和术后病理pCR率（高）存在明显不一致性，主要体现在大多数直肠癌患者治疗后无法评估为cCR，但手术切下来发现是pCR，故未来如何评估新辅助免疫治疗后的真正cCR亟待探索解决，从而避免遗漏这部分可能采取W&W策略的人群。
新辅助免疫治疗后达到cCR的直肠癌患者是理想的等待观察人群。尤其是对以下几种情况的患者，经免疫治疗后获得cCR可以考虑选择等待观察疗法：1.患者有强烈的保留肛门的诉求；2.对于手术可能产生明显的功能影响，如中低位直肠癌；3.创伤大、并发症发生率高的手术，比如需要联合脏器切除患者；4.高龄或既往伴有严重基础疾病无法耐受手术的患者。
另外，就是计划性还是机会性器官保留的问题。目前新辅助治疗很难准确预测哪些直肠癌患者能出现cCR，临床将这种完全缓解称之为"机会性"的cCR。区分"计划性"和"机会性"的cCR之间的差别是至关重要的。如果以"计划性"的器官保留策略为主要目标，必须进行"风险-效益"的评估。"有计划的"器官保存策略只能在精心设计的前瞻性试验中提供，需要与患者及其家属充分沟通，密切跟踪、长期随访。
无论如何，从新辅助免疫治疗后获得的极高pCR率以及免疫治疗一旦有效，获益持久的出色疗效来看，新辅助免疫治疗对于dMMR/MSI-H低位LARC患者的功能保留有着更为重要的意义，即达到cCR后采取W&W时代已经来临，未来值得期待。
八、总结
综合而言，对于dMMR/MSI-H LACRC患者，免疫单药、双药以及免疫联合放疗甚至联合抗肿瘤血管生成治疗等方案是新辅助免疫治疗合理且有前景的治疗策略。采用分子筛查以识别适合行新辅助免疫治疗的患者，将有助于临床医生为LACRC患者制定更为合理的个体化分层诊断和治疗策略；这也有利于防止因治疗偏差或不足而引起的远期预后不良以及因过度治疗导致的患者生活质量下降等问题。当然，对于dMMR/MSI-H低位LARC患者，经新辅助免疫治疗达到cCR后的W&W策略可提供器官及功能保全机会，并且不会对患者预后产生不利影响。
未来LACRC新辅助免疫治疗的后续探索中，应考虑相关生物标志物结合肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新抗原负荷（TNB）、液体活检、肿瘤微环境（TME）免疫评分、ctDNA等方法，以及可结合新辅助免疫治疗疗效预测影像组学（本中心团队已投稿），以开发出全方面、多维度的改善预后和临床疗效的预测系统或模型。期待免疫新辅助治疗在LACRC领域取得更多进展与突破，造福更多的结直肠癌患者。
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