您好,欢迎您

【35under35】何明明医生:结直肠癌免疫治疗

2022年08月01日
作者:何明明
医院:中山大学肿瘤防治中心


               
何明明
副主任医师,硕士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科
副主任医师,硕士生导师
师从曾益新院士、徐瑞华院长,中山大学临床医学八年制博士,哈佛大学博士后
广东省抗癌协会肿瘤化疗和靶向治疗青年委员会委员
广东省医学会消化道肿瘤学分会MDT学组顾问
CSCO结直肠癌专家委员会秘书
擅长消化道肿瘤的诊断,化疗、靶向治疗、免疫治疗等个体化治疗,全程管理,和临床转化

               

以第一/共一/通讯作者在JAMA Oncology、Cell Reports Medicine、Clinical Cancer research、JNCCN、Experimental &   Molecular Medicine、International Journal of Cancer、Cancer Science等著名期刊发表学术论文10余篇,一作累计IF>130分(单篇最高IF=33.006分)


               

作为sub-I负责CanStem303C等多项国际、国内多中心临床研究,多次在ASCO、ESMO、ASCO-GI、ESMO-WCGIC、ESMO-Asia、DDW等国际会议壁报展示或口头报告研究结果

主持和参与多项科研基金,包括国家重点研发项目、国家自然科学基金项目、广东省自然科学基金项目、省部级广州市科技计划、CSCO希思科基金、中山大学5010常规项目等

               

研究结果被加拿大Current Oncology Practice Guideline指南等引用

               

获得第二届CSCO胃癌MDT诊疗风采秀冠军等奖项"

免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌(CRC)取得全面胜利和重大突破;然而,MSS/pMMR CRC免疫治疗困难重重,少数有潜力的联合治疗需在大型临床试验中验证,MSS/pMMR结直肠癌免疫治疗远未到达黄金时期;新的免疫治疗策略曙光微现。

1. MSI-H/dMMR结直肠癌        

MSI-H/dMMR肿瘤呈高度突变的表型,这是癌症基因组内的突变积累。对CRC患者肿瘤样本分析发现, MSI-H和肿瘤突变负荷高的重叠程度高达95%。肿瘤突变负荷高与新抗原负荷正相关,新抗原负荷与淋巴细胞浸润和反应呈正相关,新抗原负荷高的CRC患者具有更好的免疫反应和生存改善(图1)。1

屏幕截图 2022-08-05 144053.png

图1  MSI-H/dMMR结直肠癌对免疫检查点阻断敏感的主要机制

1.1  MSI-H/dMMR结直肠癌后线(2L+)免疫治疗

2015年Keynote-016研究证实了MSI-H/dMMR CRC队列后线接受PD-1单抗(Pembrolizumab, 10 mg/kg, Q2W)的有效率(ORR)为40%,MSI-H/dMMR 非CRC队列ORR为70%,而MSS/pMMR CRC队列无应答(ORR为0%),首次发现受益的患者仅限于MSI-H/dMMR CRC的患者。2 Keynote-164研究进一步锁定MSI-H/dMMR CRC患者,接受PD-1单抗(Pembrolizumab, 200 mg, Q3W)作为2L+和3L+治疗的ORR分别是35% 和33%,作为2L+的中位OS为47m,作为3L+ 的中位OS为31.4m。3 2022 ASCO-GI 报导了其他PD-1单抗(Tislelizumab,Dostarlimab)后线治疗MSI-H/dMMR CRC的疗效,ORR在36.2%-39.1%。4,5

同样,Checkmate-142研究也阐明了这一点。CheckMate 142是一项正在进行中的、多队列、非随机2期试验,包括MSI-H/dMMR CRC的2L+单免、2L+双免,1L双免3个队列,以ORR为主要研究终点。2L+单免(Nivolumab, 3mg/kg, Q2W)队列ORR和控制率(DCR)为39%和69%,35%的应答者有效持续时间超过1年,中位PFS和中位OS分别为13.8m和44.2m, 48m PFS率和48m OS率分别为36%和49%。6 2L+双免(Nivolumab, 3mg/kg,Q3W + Ipilimumab, 1mg/kg, Q3W (4个周期后Nivolumab, 3mg/kg, Q2W))队列ORR和DCR为65%和81%,中位PFS和中位OS未达到,48m PFS率和48m OS率分别为51%和71%。7 Checkmate-142研究数值上显示后线Nivolumab + Ipilimumab双免较Nivolumab单免可能表现出更突出的疗效优势,但并不是随机对照研究。

PD-1单抗,PD-1单抗联合CTLA-4单抗,在既往经治的晚期MSI-H/dMMR CRC患者中继续显示出持久的抗肿瘤活性和延长的OS,已成为MSI-H/dMMR CRC后线标准治疗。

1.2   MSI-H/dMMR结直肠癌一线(1L)免疫治疗

人们逐渐意识到PD1抗体或可用于MSI-H/dMMR CRC的一线治疗。Keynote-177研究是首个评估PD-1单抗(Pembrolizumab, 200mg, Q3W)单药对比标准化疗(FOLFOX或FOLFIRI化疗±BEV或CET)一线治疗MSI-H/dMMR型转移性CRC的3期临床试验,主要终点是OS和PFS。Pembrolizumab单药组较化疗组明显提高无进展生存期(PFS) (中位PFS, 16.5m vs 8.2m; HR, 0.59; 95% CI, 0.45-0.79), Pembrolizumab对比标准化疗表现出死亡风险降低的趋势(36m OS率,61% vs 50%; 中位OS, NR vs 36.7m;HR,0.74;95%CI,0.53-1.03;P=0.0359),但未达统计学差异(预设统计学显著性P值为0.0246),这可能与60%的标准治疗组患者出现疾病进展后交叉到Pembrolizumab组有关。两组的ORR分别为45.1% vs 33.1%,完全缓解(CR)率分别为13.1 vs 3.9%, 3级以上治疗相关不良事件(TRAEs)发生率分别为21.6% vs 66.4%。8

Keynote-177研究尚存在待解决的问题:1.亚组分析KRAS/NRAS突变人群PFS无显著获益(HR,1.19;95% CI,0.68-2.07);2.生存曲线的早期部分存在交叉点发生在6个月左右,表明对一部分患者,免疫疗法不会比化疗好。RAS突变是否难以从PD-1单抗获益及潜在机制尚待探索,早期进展不能从PD-1单抗获益的人群亦有待进一步表征。

Checkmate-142研究于2022年ASCO 报导了MSI-H/dMMR CRC患者1L双免队列(Nivolumab, 3mg/kg, Q2W +低剂量Ipilimumab, 1mg/kg, Q6W)的更新数据,ORR和DCR分别为71%和 84%, 完全缓解(CR)率为20%。74%应答者仍持续有效, 随访47.9个月,中位OS及中位PFS均未达到,48m PFS率和 60m PFS率分别为36%和 34%,48m OS率为72%,且临床获益与BRAF/KRAS是否突变及其他临床肿瘤特征无关。20%患者发生3-4级TRAEs。9

基于以上研究,FDA批准Pembrolizumab单药或Nivolumab+Ipilimumab用于不可切除或转移性MSI-H/dMMR CRC患者的一线或转化治疗。尽管双免疗法在数值上似乎更具疗效优势,然而不同研究不能直接比较。为了回答双免是否真正优于单免,CheckMate -8HW 3期RCT正在招募患者,拟比较Nivolumab+ Ipilimumab vs Nivolumab vs 化疗1L治疗MSI-H/dMMR CRC的疗效差异,在2020 ASCO-GI公布了研究设计,预计2025年发布结果。10

免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC的1L治疗获得成功,免疫联合化疗是否能在MSI-H/dMMR CRC的1L治疗带来进一步获益? COMMIT研究(3期RCT)拟评估Atezolizumab vs mFOLFOX6+BEV+Atezolizumab一线治疗dMMR/MSI-H mCRC的疗效和安全性,2022 ASCO-GI报导了研究设计,研究尚在进行。11

1.3   MSI-H/dMMR结直肠癌新辅助/根治性免疫治疗

检查点抑制剂可能对早期癌症更有益。早期CRC的T细胞浸润率更高,系统免疫抑制更少。在其他癌症类型中新辅助检查点抑制剂具有更高的病理CR率。2022 ASCO在CRC领域重磅发现即是针对早中期疾病的免疫疗法。

2022 ASCO 报导了Niche研究的最终结果,采用双免联合(Nivolumab+ Ipilimumab(术前1次Ipi+2次Nivo))的新辅助治疗在 dMMR 早中期CRC中显现出令人震惊的效果,32例dMMR CRC其ORR为100%,术后主要病理缓解率为95%,pCR率达69%,随访32m无病人(0%)复发。双免新辅助在33例pMMR CRC(+/-celecoxib)中的ORR是23%,主要病理缓解率是20%,pCR率是13%,6%病人复发(均是无应答者),高于新辅助放化疗的历史报道(pCR率=5%)。预计2022第3季度至2023年发布dMMR扩展队列(n=100)的ORR和DFS,生物标志物研究包括多元影像、单细胞测序、动态ctDNA正在进行。12

我们观察以上数据可发现对于dMMR早中晚期CRC,其反应率比我们在dMMR转移性CRC实际看到的要高。新辅助免疫治疗激活了原发肿瘤部位的新抗原特异性的T细胞克隆和三级淋巴结构。CD8+T细胞的高表达水平与可能预测长期生存相关。如果在早期肿瘤中使用免疫疗法,肿瘤特异性T细胞可转移其他组织寻找微小转移性疾病。12

2022 ASCO的重磅报告,是局部晚期直肠癌根治目的的治疗,全文同步发表在NEJM。一项开放2期研究 (NCT04165772)采用PD-1单抗(Dostarlimab, 500 mg, Q3W, 为期6个月)用于dMMR II或III期直肠癌患者。完成Dostarlimab治疗后达临床完全缓解(cCR)的患者将不进行放化疗和手术, 进入每4月的随访,而Dostarlimab治疗后有残余病灶的行放化疗,放化疗后有残余病灶的行手术。主要终点是完成Dostarlimab单抗治疗12个月后的持续cCR率,完成Dostarlimab治疗加或不加放化疗后的pCR率,以及对Dostarlimab治疗加或不加放化疗的ORR。NEJM全文揭示共有12名患者完成了Dostarlimab治疗,并接受了至少6个月的随访。所有12名患者达临床CR,ORR和cCR均为100%,在影像学、内窥镜评估、直肠指检或活检中均没有肿瘤证据。没有患者接受过放化疗或手术,在随访期间(6~25月)没有进展或复发的病例。未报告3级或以上TRAEs。13 此研究在2022 ASCO作为Late-Breaking Abstract更新了数据,入组的18例受试者中,14例在6个月治疗结束时均达到cCR,随访期间疗效评估也均为cCR;还有4例仍在治疗中,1例达CR,其余3例为PR。14

该研究首次报导了dMMR局部晚期直肠癌接受6个月Dostarlimab治疗后可达到cCR疗效, 且能在随访期保持cCR状态;为PD-1单抗的根治性治疗、dMMR型II/III期直肠癌的精准治疗提供了临床启示。这是一个单中心2期研究,需要更长的随访时间来评估DOR,最终是否100%的患者不需要进一步放化疗和手术仍然是未知数。但有一定数量的人在接受免疫治疗6个月后不再需要任何进一步的治疗,意义重大。需要大型多中心队列以真正更好地了解这些数据。

2. MSS/pMMR结直肠癌        

MSS患者TME中TMB水平明显低于MSI-H患者,极大地限制了APC表面的MHC表达,阻止了有效的抗肿瘤免疫反应并限制了对免疫检查点抑制剂(ICI)的有效性。MSS患者的TME通常表达免疫排斥或免疫沙漠表型,表现为低TIL浸润和缺乏CTL或CTL活性不足,这也是对 PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的重要潜在机制。大多数 MSS CRC 患者的 PD-L1 表达显著低于 MSI-H CRC 患者。大多数MSS型CRC患者TME中的VEGF表达上调,导致骨髓源性抑制细胞(MDSC)募集增加,巨噬细胞中 IL-12下调和IL-10 上调,M1 巨噬细胞极化为M2巨噬细胞,这些事件诱导了抑制性TME的形成,有利于肿瘤的生长、侵袭和转移,以上均增高了MSS肿瘤对适应性免疫的逃逸和对免疫检查点单一疗法的抵抗机制(图2)。15,16

1.jpg

图2  结直肠癌MSI-H/dMMR和MSS/pMMR的不同免疫微环境(TME)特征 15

2.1  MSS/pMMR结直肠癌一线(1L)PD-1/PD-L1单抗联合化疗

既往研究报道,化疗可以促进免疫治疗应答。使血管正常化的抗血管生成治疗可逆转免疫抑制微环境。细胞毒药物与BEV联合可能会增加新抗原暴露,诱导免疫原性细胞死亡,增加肿瘤微环境中的免疫浸润,降低Treg 的活性,从而增加对免疫检查点抑制剂的敏感性。16

2.1.1  PD-1/PD-L1单抗+化疗一线(1L)获益尚不明确,有待进一步探索

Checkmate-9X8 2/3期RCT在2022 ASCO-GI发布了1L 治疗CRC的数据, Nivolumab+标准化疗对比标准化疗(FOLFOX+BEV)在全人群或MSS型人群(占比93%)均未达主要研究终点 (全人群中位PFS,11.9m vs 11.9m;MSS型中位PFS,11.8m vs 11.9m),是阴性结果。在约12个月分离前PFS曲线重叠,但之后观察到Nivolumab+标准化疗的PFS率在数值上高于标准化疗(15m PFS率,45% vs 21.5%;18m PFS率,28% vs 9%)。Nivolumab+标准化疗组ORR和DOR数值上高于标准化疗组(ORR,60% vs 46%; DOR,12.9m vs 9.3m),联合组TRAEs更高(75% vs 48%)。探索性研究发现CD8+T细胞大于2%的患者,淋巴细胞浸润更多,CMS3型患者,化疗中加入nivolumab似乎效果更好。这些最终是否正确的标记物仍然是未知的。17

AtezoTRIBE 2期RCT旨在评估在强化疗基础上(FOLFOXIRI+BEV)添加PD-L1单抗(Atezolizumab)是否可能是治疗CRC(MSS占比93% vs 94%)的有效一线策略, Atezolizumab + FOLFOXIRI+BEV对比FOLFOXIRI+BEV未提高ORR(59% vs 64%),但提高了PFS (13.1m vs 11.5m, HR 0·70, P=0·018), OS未达到,3-4级TRAEs为42% vs 36%。18

Keynote-651是一个多中心、非随机化的Ib期临床研究,旨在评估Pembrolizumab联合mFOLFOX一线治疗或联合FOLFIRI二线治疗MSS/pMMR CRC有效性和毒性。队列B(Pembrolizumab+mFOLFOX,一线)和队列D(Pembrolizumab+FOLFIRI,二线)的ORR分别为58.1%和15.6%,DCR分别为94%和63%,中位DOR分别是10.3m和17.4m。队列B和队列D的3-4级 TRAEs 发生率分别是58%和53%。19

2022 ASCO发布了Sintilimab联合CAPEOX+BEV作为RASMT、MSS、不可切除的转移性CRC患者的一线治疗单臂2期研究(NCT05171660)结果,主要研究终点ORR高达84.0%(肝转移患者93.3%,肺转移患者100%),DCR达100%,PFS尚未达到,安全性良好无5级TRAEs发生。更完整的疗效和安全性评估需要更长时间的随访,正在进行3期RCT,以进一步评估该方案的有效性。20

METIMMOX研究比较了重复序贯2个FLOX周期和2个Nivolumab周期(240 mg, Q2W)(总计8个周期,实验组)和8个周期FLOX(Q2W,对照组), 实验组和对照组中位PFS分别为6.6m和5.6m。两组中与FLOX相关的3级或以上TRAEs具有可比性。实验组16%患者(均为RAS/BRAF突变)CR,对照组0例CR。MSS CRC患者可能拥有基于短程奥沙利铂化疗转化为免疫原性疾病的机会,正在寻找疗效预测生物标志物。21

结合AtezoTRIBE、Checkmate-9X8和METIMMOX等RCT研究,MSS/pMMR CRC一线标准治疗中加入PD-1或PD-L1单抗,一线PFS未改善或稍有改善,OS尚未公布,单臂研究如Sintilimab联合CAPEOX+BEV所表现的有效潜能有待正在进行的3期RCT检验,因此,MSS CRC一线“免疫+靶向+化疗“方案仍需进一步探索。

2.1.2  PD-L1单抗加入一线维持治疗失败

另外,免疫治疗在一线维持治疗中的加入不能带来进一步的获益。3期MODUL研究证实在BRAFWT mCRC标准一线维持治疗(FP+BEV)中加上PD-L1单抗(Atezolizumab+FP+BEV)不能进一步提高维持治疗疗效(PFS, HR 0.96, P=0.73; OS, HR 0.86, P=0.28)。22

2.2  MSS/pMMR结直肠癌二线(2L+)PD-1/PD-L1单抗联合靶向

BRAF+EGFR抑制剂在MSS、BRAFV600E 突变CRC的临床前模型中诱导了一种短暂的MSI-H表型,并可能使这些肿瘤对PD-1抗体的免疫治疗产生反应。23 2022 ASCO报导了一项单臂 1/2期BMS-MDACC CA209-8P6/ARRAY IST-818-101X研究, 结果示Encorafenib+ Cetuximab+ Nivolumab作为2L+治疗MSS、BRAFV600E 突变CRC安全且耐受性良好(3-4级TRAEs为18%),ORR和DCR分别为45%和95%,中位PFS为7.3个月,中位OS为11.4m,该研究达到了预设的疗效终点。23在既往报告的BEACON研究结果的背景下(Encorafenib+Binimetinib+Cetuximab, ORR 26%, OS 9m),24 该研究尝试新的组合Encorafenib+ Cetuximab+ Nivolumab并提示免疫联合靶向治疗MSS、BRAFV600E突变CRC的疗效是有希望的。SWOG 2107是一项2期RCT,于2022年初启动,将在MSS、BRAFV600E突变CRC人群中进一步比较Encorafenib+ Cetuximab联合或不联合Nivolumab的疗效。23

2.3  MSS/pMMR结直肠癌后线(3L+)PD-1/PD-L1单抗联合靶向

2.3.1  PD-1/PD-L1单抗+/-BEV或+/-MEK抑制剂失败

MSS/pMMR CRC的后线治疗困难重重,免疫检查点抑制剂的研究充满挑战。PD-1单抗在MSS/pMMR CRC后线治疗有效率为0%,双免疫(Nivolumab+Ipilimumab)在MSS/pMMR CRC的研究亦失败,有效率仅10%。2,25 临床前研究显示免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂表现出了协同抑制肿瘤生长的作用。然而,抗VEGF单抗联合PD-1或PD-L1单抗  (i.e., Atezolizumab+Capecitabine+Bevacizumab, Pembrolizumab+Binimetinib+Bevacizumab)有效率仅为8.5%-12%(含部分MSI-H)。26,27 临床前研究提示MEK抑制剂增加CRC表达MHC1和CD8+T细胞浸润。然而,Atezolizumab联合Cobimetinib (MEK1和MEK2抑制剂)有效率仅3%对比Regorafenib单药失败。28

2.3.2  PD-1/PD-L1单抗+TKI(抗血管生成为主)疗效差异大,需临床或生物标志物筛选获益病人

日本的1期Regonivo研究,首次报导了Regorafenib +Nivolumab作为后线(3L+)治疗CRC(MSS/pMMR占比96%)显示令人鼓舞的抗肿瘤活性,CRC队列ORR达36%, 中位PFS达7.9m, 1年OS率达68.0%, OS未达到。正如Regonivo研究文章所披露,它是一项超选择性入组肿瘤负荷小,肺转移为主(占比64%),肝转移患者比例小的研究,其亚组分析提示肺转移患者ORR为50%,肝转移患者ORR为15%。29

笔者团队同期开展了针对中国MSS/pMMR CRC的1b/2期Regotori研究,Regorafenib+ Toripalimab作为未经选择的MSS/pMMR CRC的3L+治疗,其ORR为15.2%,中位PFS为2.1m,中位OS为15.5m, 中位DOR为9.6m。无肝转移患者的ORR高于有肝转移者(30% vs 8.7%);仅有肺转移患者的ORR(3/3,100%)高于单纯肝转移者(0/4,0%);单纯肺转移患者的PFS比单纯肝转移患者显著延长(11.4m vs 2.5m)。Regotori研究应用患者基线粪便样本进行肠道微生物组分析发现高丰度梭杆菌患者的PFS更短(中位PFS 2.0m vs 5.2m,P=0.002),肝转移患者具有更高丰度的梭杆菌 (图3)。30

2021年ASCO发布了一项正在进行的多中心Fruquintinib(VEGFR抑制剂)联合Sintilimab(PD-1单抗)作为3L+治疗CRC的1b/2期研究的1b期初步结果。44名CRC患者接受Fruquintinib(5mg QD, D1-14, Q3W或3mg QD)和Sintilimab(200mg Q3W),ORR为22.7%,5mg间歇组ORR为27.3%,3mg连续组ORR为18.2%。2组中位PFS分别为6.8m和4.3m。在第1阶段52.2%的患者发生了3级以上TRAEs, 在第2阶段,48.6%患者经历了3级以上TRAEs,其中5mg间断组31.6%发生TRAEs。Ib结果初步提示Fruquintinib(5mg间歇组)联合Sintilimab治疗CRC具有潜力。

2.jpg

图3  难治性MSS/pMMR结直肠癌Regotori免疫靶向联合方案和梭杆菌疗效预测作用(笔者团队)30

其他PD-1/PD-L1单抗联合抗血管TKI后线治疗MSS/pMMR CRC的1/2期临床研究陆续开展,包括迄今为止最大样本量的Regorafenib联合ICI研究Regorafenib+Pembrolizumab,31北美的Regorafenib+Nivolumab,32 Regorafenib+Avelumab, 33 Ezabenlimab (BI 754091,anti-VEGF/Ang2) +BI 836880(PD-1单抗),34 Famitinib+ Camrelizumab, 35 Lenvatinib+Pembrolizumab等组合。36除了Lenvatinib+ Pembrolizumab达到较高有效率(ORR 22%, PFS 2.3m, OS 7.5m), 36 其他组合的疗效不佳,ORR在0~10%,PFS在2~4m, OS在9.1~15m。31-35 目前,针对MSS/pMMR CRC的3期随机对照 LEAP-017研究正在入组中,以期验证Lenvatinib+Pembrolizumab对比研究者选择的后线标准治疗(Regorafenib或TAS-102)的有效性和安全性,笔者团队作为中国区牵头单位正在进行LEAP-017研究的入组。37

尽管上述免疫联合抗血管TKI(Regonivo模式)的研究在MSS CRC陆续开展,但难以复制日本Regonivo的高效结果。这主要和Regovivo研究超选择地纳入肿瘤负荷小、肺转移为主、较少肝转移的CRC患者有关。转移部位与免疫联合抗血管TKI疗效的相关性,在Regotori和北美Regonivo也有相同揭示,且为后续研究包括Fruquintinib+Sintilimab等研究的开展提供了一定的参考,肿瘤负荷和转移部位或可作为此类联合治疗策略的临床筛选指标。

2.3.3  PD-L1单抗+广谱TKI 是否在RASWT MSS/pMMR CRC获益尚需更多研究证据

2022年ASCO和ASCO-GI报导了2项广谱TKI(Cabozantinib,anti-VEGFR2/MET/RET/AXL/FLT3/c-KIT)联合PD-L1单抗的临床研究。Camilla研究为多队列(GC/EC, CRC, HCC)、多中心2期研究,2022 ASCO-GI报导了Cabozantinib(40mg, QD)+Durvalumab(1500mg, Q4W)后线(3L+)治疗MSS/pMMR CRC队列的首次评估数据。在29例总人群ORR为27.6%,DCR为86.2%,中位PFS为4.4m, 中位OS为9.1m。TRAEs发生率为31%,3级以上irAE发生率为16.6%。其中,RAS野生型人群可能获益更多,12例RAS野生型ORR为50%,DCR为83.3%,中位PFS为6.3m, 中位OS为21.8m。38尽管Camilla研究提示Cabozantinib+Durvalumab取得令人鼓舞的疗效,但样本量有限,且结果远好于该类组合的更早1b期COSMIC-021研究。COSMIC-021研究发布了Cabozantinib+Atezolizumab 作为2L+治疗MSS/pMMR CRC的ORR为9.7%,中位PFS和OS为3m和14m,其在RAS野生型亚组的ORR为25%,中位PFS和OS为3m和14m。提示广谱TKI Cabozantinib联合PD-L1单抗疗效在不同研究差别大,及RAS野生型亚组是否更加获益,需要3期随机对照研究来进一步评估此类方案。39

2.3.4  生物标志物指导下的MSS/pMMR CRC后线免疫治疗

Keynote-158研究证实高肿瘤突变负荷TMB-H(TMB ≥10 Mut/Mb)可以作为潜在泛癌免疫治疗标志物(ORR 30%),TMB-H和OS延长相关,遗憾该研究没有纳入CRC患者。40,41 2022 ASCO-GI 报导了TAPUR研究(2期篮式),评估了Nivolumab + Ipilimumab后线(3L+)治疗高肿瘤突变负荷(hTMB, 定义为≥9 Mut/Mb)CRC患者疗效,发现Nivolumab + Ipilimumab联合治疗在MSS型hTMB CRC患者中未显示抗肿瘤活性(ORR,10%; DCR, 10%),因无效而终止,这些患者应考虑其他治疗或参加临床试验。42 TMB-H能否作为MSS CRC免疫治疗获益生物标志物尚需进一步研究,MSS CRC免疫有效的TMB-H界值需要再定义,可能需要进一步拔高。

前期研究发现POLE突变的CRC患者常伴高水平TILs, PD-L1 表达, 细胞毒T细胞和效应细胞因子,增强肿瘤免疫原性。43 笔者团队发现POLE/POLD1突变是多种肿瘤免疫治疗有效的独立标志物(图4)。44 个案报道示MSS CRC 含有POLE突变可对免疫检查点抑制剂表现出持续的疗效。以上提示POLE/POLD1可能是MSS CRC后线免疫治疗获益的有效指标,笔者团队正在开展POLE/POLD1突变MSS CRC等实体瘤患者PD-1单抗后线治疗的临床试验。45

3.jpg

图4  在全人群或MSS人群,POLE/POLD1 突变肿瘤患者免疫治疗疗效优于无POLE/POLD1 突变肿瘤患者(笔者团队)44

3.结直肠癌其他免疫治疗        

目前,仍存在迫切的临床需求以扩大CRC免疫治疗的受益人群,并提高免疫治疗的疗效。联合治疗是解决上述问题的方法之一,已成为抗肿瘤免疫治疗发展的重要趋势。

抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白,可以阻断 PD-1/PD-L1 通路,并中和肿瘤微环境中的TGFβ。PD-L1 和 TGF-β负信号的共同抑制可带来比任一单独途径抑制更加有效的抗肿瘤免疫应答。46 笔者团队正在开展SHR-1701(抗 PD-L1/TGF-βRII 双功能融合蛋白)或安慰剂联合贝伐珠单抗和 XELOX作为1L CRC的2/3期临床试验。

免疫检查点包括 PD-1/PD-L1、TIM3、TIGIT、 CTLA-4、2B4 和 LAG-3 等。抗 TIGIT 单抗可逆转NK细胞耗竭并促进NK细胞依赖性肿瘤免疫。体外实验同时阻断 TIGIT 和 PD-1 可增强CRC肿瘤CD4+和 CD8+T细胞效应细胞的功能,同时阻断TIGIT/PD-1的治愈率达100%。47 LAG-3通过结合MHC2、LSECtin等配体,对T细胞和NK细胞起负性调节,LAG-3靶点药物联合其他免疫治疗表现出初步疗效。48 TNFR2 阳性Tregs导致肿瘤免疫环境抑制被越来越多临床研究所支持,靶向TNFR2阳性Tregs是一种新的增强抗肿瘤免疫反应的策略。49抗CTLA-4疗法通过直接激活T细胞发挥作用。50 笔者团队正在开展抗TIGIT单抗(JS006),抗LAG-3单抗(KL-A289),抗CTLA-4单抗(ADG116),TNFR2拮抗剂(SIM1811-03)等单药及联合PD-1单抗,以及LAG-3/PD-1双免复合制剂(MK-4280A)等临床试验。

此外,随着过继免疫如TCR-T(NY-ESO-1–specific TCR T-cells,TAEST16001)在实体瘤如软组织肉瘤中展现出治疗潜能,51 细胞治疗如TCR-T细胞回输在CRC治疗中的价值有待探讨,笔者医院正在进行TAEST16001治疗CRC的临床试验。其他正在探索的联合治疗策略,比如瘤内治疗,疫苗,CART-T和TCR-T尚还在研究中,也应该在临床试验中进行验证, 笔者医院正在开展TCR-T联合溶瘤病毒局部注射等方面的研究。

参考文献

1.         Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science. 2015;348(6230):69-74.

2.         Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.

3.         Le DT, Kim TW, Van Cutsem E, et al. Phase II Open-Label Study of Pembrolizumab in Treatment-Refractory, Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: KEYNOTE-164. J Clin Oncol. 2020;38(1):11-19.

4.         Li J, Xu Y, Zang A, et al. Updated analysis from a Phase 2 study of tislelizumab monotherapy in patients with previously treated, locally advanced unresectable or metastatic microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient solid tumors. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):001-001

5.         Andre T, De Braud FG, Jimenez-Rodriguez B, et al. Antitumor activity and safety of dostarlimab monotherapy in patients with mismatch repair deficient non-endometrial solid tumors: A post-hoc subgroup analysis of patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):201-201.

6.         Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1182-1191.

7.         Andre T, Lonardi S, Wong KYM, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Ann Oncol. 2022; https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.06.008.

8.         Diaz LA, Jr., Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.

9.         Lenz HJ, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.

10.        Abdullaev S, André T, Lei M, et al. A phase III study of nivolumab (NIVO), NIVO+ ipilimumab (IPI), or chemotherapy (CT) for microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair-deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Checkmate 8HW. J Clin Oncol. 2020;38(4_suppl): TPS266-TPS266.

11.        Overman MJ, Yothers G, Jacobs SA, et al. NRG-GI004/SWOG-S1610: Colorectal Cancer Metastatic dMMR Immuno-Therapy (COMMIT) Study—A randomized phase III study of atezolizumab (atezo) monotherapy versus mFOLFOX6/bevacizumab/atezo in the first-line treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR) or microsatellite instability high (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):TPS232-TPS232.

12.        Chalabi M, Fanchi LF, Dijkstra KK, et al. Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers. Nat Med. 2020;26(4):566-576.

13.        Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022;386(25):2363-2376.

14.        Cercek A, Lumish MA, Sinopoli JC, et al. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. J Clin Oncol. 2022;40(17_suppl):LBA5-LBA5.

15.        Bai J, Chen H, Bai X. Relationship between microsatellite status and immune microenvironment of colorectal cancer and its application to diagnosis and treatment. J Clin Lab Anal. 2021;35(6):e23810.

16.        Weng J, Li S, Zhu Z, et al. Exploring immunotherapy in colorectal cancer. J Hematol Oncol. 2022;15(1):95.

17.        Lenz H-J, Parikh AR, Spigel DR, et al. Nivolumab (NIVO)+ 5-fluorouracil/leucovorin /oxaliplatin (mFOLFOX6)/bevacizumab (BEV) versus mFOLFOX6/ BEV for first-line (1L) treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Phase 2 results from CheckMate 9X8. J Clin Oncol.2022;40(4_suppl):008-008

18.        Antoniotti C, Rossini D, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab with or without atezolizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (AtezoTRIBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(7):876-887.

19.        Kim R, Chaves J, Kavan P, et al. 493P Pembrolizumab (pembro) plus mFOLFOX7 or FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated results from KEYNOTE-651 cohorts B and D. Ann Oncol. 2020;31(4_suppl):S450-S450.

20.        Fang X, Zhong C, Zhu N, et al. A phase 2 trial of sintilimab (IBI 308) in combination with CAPEOX and bevacizumab (BBCAPX) as first-line treatment in patients with RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):3563-3563

21.        Ree AH, Hamre H, Kersten C, et al. Repeat sequential oxaliplatin-based chemotherapy (FLOX) and nivolumab versus FLOX alone as first-line treatment of microsatellite-stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC): Initial results from the randomized METIMMOX study. J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl):3556-3556

22.        Grothey A, Tabernero J, Arnold D, et al. Fluoropyrimidine (FP)+ bevacizumab (BEV)+ atezolizumab vs FP/BEV in BRAFwt metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from Cohort 2 of MODUL–a multicentre, randomized trial of biomarker-driven maintenance treatment following first-line induction therapy. Ann Oncol. 2018;29:714-715.

23.        Morris VK, Parseghian CM, Escano M, et al. Phase I/II trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable, BRAF V600E metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2022; 40(4_suppl):012-012.

24.        Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, Binimetinib, and Cetuximab in BRAF V600E-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643.

25.        Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N Engl J Med. 2012;366(26):2443-2454.

26.        Mettu N, Twohy E, Ou F-S, et al. BACCI: A phase II randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study of capecitabine (C) bevacizumab (B) plus atezolizumab (A) or placebo (P) in refractory metastatic colorectal cancer (mCRC): An ACCRU network study. Ann Oncol. 2019; 30 (5_suppl):v203-v203.

27.        Lieu CH, Davis SL, Leong S, et al. Results from the safety lead-in for a phase II study of pembrolizumab in combination with binimetinib and bevacizumab in patients with refractory metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):4031-4031.

28.        Eng C, Kim TW, Bendell J, et al. Atezolizumab with or without cobimetinib versus regorafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):849-861.

29.        Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-2061.

30.        Wang F, He MM, Yao YC, et al. Regorafenib plus toripalimab in patients with metastatic colorectal cancer: a phase Ib/II clinical trial and gut microbiome analysis. Cell Rep Med. 2021;2(9):100383.

31.        Barzi A, Azad NS, Yang Y, et al. Phase I/II study of regorafenib (rego) and pembrolizumab (pembro) in refractory microsatellite stable colorectal cancer (MSSCRC). J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):015-015.

32.        Fakih M, Raghav KPS, Chang DZ, et al. Single-arm, phase 2 study of regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2021;39(15_suppl);3560-3560

33.        Cousin S, Cantarel C, Guegan J-P, et al. Regorafenib-avelumab combination in patients with microsatellite stable colorectal cancer (REGOMUNE): a single-arm, open-label, phase II trial. Clin Cancer Res. 2021;27(8):2139-2147.

34.        Ulahannan SV, Percent IJ, Arrowsmith E, et al. Ezabenlimab (BI 754091), an anti-PD-1 antibody, in combination with BI 836880, a VEGF/Ang2-blocking nanobody, in patients (pts) with advanced colorectal cancer (CRC). J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):098-098.

35.        Liu T, Yang M, Li J, et al. Camrelizumab plus famitinib in patients with metastatic colorectal cancer: Results from an open-label, multicenter phase II basket study. J Clin Oncol. 2022;40(16_suppl):3577-3577.

36.        Gomez-Roca C, Yanez E, Im S-A, et al. LEAP-005: A phase II multicohort study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with previously treated selected solid tumors—Results from the colorectal cancer cohort. J Clin Oncol. 2021;39(3_suppl):94-94.

37.        Yoshino T, Fu R, Hawk N, Adelberg D, Norwood K, Heinemann VJAoO. 506TiP Pembrolizumab plus lenvatinib versus standard of care for previously treated metastatic colorectal cancer (mCRC): Phase III LEAP-017 study. Ann Oncol. 2021;32(5_suppl):S580-S580.

38.        Saeed A, Park R, Dai J, et al. Phase II trial of cabozantinib (Cabo) plus durvalumab (Durva) in chemotherapy refractory patients with advanced mismatch repair proficient/microsatellite stable (pMMR/MSS) colorectal cancer (CRC): CAMILLA CRC cohort results. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):135-135.

39.        Abrams TA, Kazmi SMA, Winer IS, et al. A phase 1b multitumor cohort study of cabozantinib plus atezolizumab in advanced solid tumors (COSMIC-021): Results of the colorectal cancer cohort. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):121-121.

40.        Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017;377(25):2500-2501.

41.        Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21(10):1353-1365.

42.        Vaccaro GM, Rothe M, Mangat PK, et al. Nivolumab plus ipilimumab (N+ I) in patients (pts) with colorectal cancer (CRC) with high tumor mutational burden (hTMB): Results from the Targeted Agent and Profiling Utilization Registry (TAPUR) study. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):107-107.

43.        Domingo E, Freeman-Mills L, Rayner E, et al. Somatic POLE proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):207-216.

44.        Wang F, Zhao Q, Wang YN, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types. JAMA Oncol. 2019;5(10):1504-1506.

45.        Gong J, Wang C, Lee PP, Chu P, Fakih M. Response to PD-1 Blockade in Microsatellite Stable Metastatic Colorectal Cancer Harboring a POLE Mutation. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(2):142-147.

46.        Kopetz S, Spira A, Wertheim M, et al. M7824 (MSB0011359C), a bifunctional fusion protein targeting PD-L1 and TGF-β, in patients with heavily pretreated CRC: Preliminary results from a phase I trial. J Clin Oncol. 2018;36(4_suppl):764-764

47.        Dixon KO, Schorer M, Nevin J, et al. Functional Anti-TIGIT Antibodies Regulate Development of Autoimmunity and Antitumor Immunity. J Immunol. 2018;200(8):3000-3007.

48.        Duhoux FP, Jager A, Dirix LY, et al. Combination of paclitaxel and a LAG-3 fusion protein (eftilagimod alpha), as a first-line chemoimmunotherapy in patients with metastatic breast carcinoma (MBC): Final results from the run-in phase of a placebo-controlled randomized phase II. J Clin Oncol. 2018;36(15_suppl):1050-1050

49.        Chen X, Oppenheim JJ. Targeting TNFR2, an immune checkpoint stimulator and oncoprotein, is a promising treatment for cancer. Sci Signal. 2017;10(462): eaal2328.

50.        Finn OJ. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Ann Oncol. 2012;23 (8_suppl):viii6-9.

51.        Zhang X, Weng D, Pan Q, et al. Phase I clinical trial to assess safety, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and efficacy of NY-ESO-1–specific TCR T-cells (TAEST16001) in HLA-A*02: 01 patients with advanced soft tissue sarcoma. J Clin Oncol. 2022; 40(16_suppl): 11502-11502.