中南大学湘雅医院医学博士，在站博士后
主要研究方向：结直肠癌的侵袭转移、药物抵抗以及肿瘤免疫微环境。
曾赴美国匹兹堡大学医学中心进行联合培养，近年参与国家自然科学基金NSFC面上项目、国家重点项目等课题资助5项。先后在《Adv Sci》、《J Exp Clin Cancer Res》、《J Hematol Oncol》、《Mol Ther》、《EBioMedicine》、《Cell Biosci》、《Cancer Letters》等专业杂志发表 SCI 论文 20余 篇，总影响因子 IF 为 163.188。
其中第一作者或通讯作者发表 SCI 论文 7 篇，总 IF 值为 95.128，最高为 17.388。
肿瘤免疫治疗的疗效很大程度上取决于肿瘤微环境，尤其是肿瘤免疫微环境。新兴的研究表明，微生物存在于肿瘤细胞和免疫细胞内，这表明这些微生物可以影响肿瘤免疫微环境的状态。微生物在肿瘤免疫微环境中的作用是多方面的：作为免疫激活剂，抑制剂或旁观者。总体而言，肿瘤微生物微环境调节肿瘤免疫微环境，使其成为改善免疫治疗疗效的潜在靶标。这是一个面临重大挑战的新领域，值得进一步探索。
一、肿瘤免疫微环境（TIME）
肿瘤免疫微环境是指免疫细胞及其产物在肿瘤组织中形成的微环境[1]。免疫微环境在免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗反应中起决定性作用。肿瘤浸润CD8+ T细胞较高的患者对ICIs的反应更好。而髓源性免疫抑制细胞（MDSCs）可以协调其他免疫细胞促进免疫抑制[2]。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要分为M1样表型和M2样表型，可招募幼稚的T细胞、调节性T细胞和T辅助细胞，通过M2样表型抑制细胞毒性T细胞的功能[3]。
二、肿瘤微生物微环境
肿瘤微生物微环境微生物，如细菌，真菌，病毒和支原体等，也包括存在于肿瘤组织中，在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞内观察到微生物的残基，如DNA、RNA、肽和细胞壁成分[4]。一些微生物代谢物，包括脂肪酸和肌苷，以及含有多种微生物蛋白、核酸和肽聚糖的微生物来源的膜囊泡，可以在肿瘤内积聚并与肿瘤细胞和免疫细胞上的受体结合[5]。上述所有成分在肿瘤的发生、进展、转移和免疫反应中起作用。由它们形成的微环境不同于先前鉴定的肿瘤微环境亚型，因此可以分为新的亚型。
三、肿瘤微生物微环境和免疫微环境的相互作用及其机制
多项横断面研究观察到肿瘤内微生物与肿瘤免疫微环境之间的相关性[6]。了解免疫微环境中微生物效应的作用机制将为新药研究带来新的见解。其主要的机制包括：
1、肿瘤内微生物提供抗原和佐剂，以促进炎症性肿瘤免疫微环境：微生物抗原可以由HLA分子在肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上呈递，并且微生物抗原与肿瘤抗原具有相似的抗原表位，继而引发可以识别和杀死肿瘤细胞的微生物特异性T细胞。微生物裂解肿瘤细胞以释放TAA，DAMP和PAMP引发炎症性肿瘤免疫微环境。此外，微生物本身也可作为免疫刺激佐剂，进一步促进炎症性肿瘤免疫微环境（图1）。
图1：肿瘤内微生物提供抗原性和佐剂，以促进炎症性肿瘤免疫微环境
2、由模式识别受体介导的微生物佐剂调节肿瘤免疫微环境：TLR和NLR是模式识别受体的主要亚型。一些微生物激活TLR4以促进MDSC浸润和M2样TAM极化，导致免疫抑制性肿瘤微环境。相反，一些微生物激活TLR2以促进M1样TAM极化并抑制MDSC的功能。TLR激动剂与干扰素γ协同作用，增加促炎细胞因子TNF-α，IL-12并减少IL-10，形成炎症性肿瘤微环境。Nod1是NLR家族的成员，可促进MDSCs增殖和精氨酸酶-1表达，从而导致M2样TAM再极化（图2）。
图2：由模式识别受体介导的微生物佐剂调节肿瘤免疫微环境
3、微生物代谢物调节肿瘤免疫微环境：微生物代谢物，如短链脂肪酸，胆汁酸和肌苷，可以进入血液并调节肿瘤免疫微环境。丁酸是短链脂肪酸的一部分，可提高肠道微环境中IL-10和视黄酸的水平，从而促进调节性T细胞分化和增殖。丁酸盐介导的HDACs抑制导致转录调节剂ID2的上调，从而激活CD8 +T细胞中的IL-12R信号通路。次级胆汁酸可下调CXCL16分泌并减少自然杀伤性T细胞和CD4+ T细胞募集。肌苷与T细胞上的A2AR结合并启动肌苷-A2AR-cAMP-PKA信号通路。另外，随着树突状细胞的共刺激作用，肌苷诱导幼稚的T细胞分化成Th1(图3)。
图3：微生物代谢物调节肿瘤免疫微环境
4、微生物刺激抑制性检查点调节肿瘤免疫微环境：抑制性检查点包括PD-1，CTLA-4，TIM-3，LAG-3，TIGIT和CEACAM1。有研究发现梭杆菌核通过Fap2和TIGIT之间的相互作用或Fap2与CEACAM1之间的相互作用抑制自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的活性。幽门螺杆菌通过其外膜蛋白HopQ作用于CEACAM1以抑制免疫细胞。除了幽门螺杆菌和梭杆菌核外，其他细菌，如致病性奈瑟菌，也可以与CEACAM1结合。因此，微生物和免疫检查点之间的相互作用并不罕见，因此值得进一步探索(图4)。
图4：微生物刺激抑制性检查点调节肿瘤免疫微环境
四、肿瘤微生物微环境在肿瘤免疫治疗中的临床应用
肿瘤微生物微环境的特征与环境相关，具有临床意义。首先，肿瘤内微生物组是肿瘤类型特异性和亚型特异性的，可能使其用作诊断工具；其次，肿瘤组织的微生物组与正常组织的微生物组的差异性使其成为一个强大的治疗靶点；第三，肿瘤微生物组与患者的预后相关，使其成为一种潜在的预测患者预后的生物标记。在肿瘤免疫治疗领域，肿瘤微生物相关制剂也引起高度重视，成为提高肿瘤免疫治疗疗效的重要靶标。
1、合成生物学和免疫检查点抑制剂
微生物长期以来一直被用作可编程药物递送平台。最近研究中，一种非致病性大肠杆菌被设计成加载CD47纳米体阻断剂，该菌株定植并在肿瘤内释放CD47纳米抗体阻断剂从而激活肿瘤浸润的T细胞以消除肿瘤[7]。类似的策略被用于开发一种名为SYNB1891的工程大肠杆菌菌株。该菌株激活抗原呈递细胞中的STING途径，从而增强癌细胞的吞噬作用[8]。除了在肿瘤中添加免疫刺激微生物外，合成生物学还可以从肿瘤中去除免疫抑制微生物。例如，梭杆菌核特异性噬菌体和纳米银颗粒的复合物清除肿瘤内髓系抑制细胞从而增强ICIs疗效[9]。总体而言，合成生物学是免疫治疗的潜在联合治疗策略。检查点抑制剂可以通过工程微生物传递到肿瘤部位，从而增强疗效并减少全身毒性。
2、抗生素和免疫检查点抑制剂
临床上，抗生素给药与ICIs治疗的临床结局呈负相关。在Alessio Cortellini及其同事对非小细胞肺癌患者进行的一项多中心回顾性研究中，既往抗生素使用与一线免疫治疗而不是一线化疗的结果呈负相关。它表明了抗生素的免疫调节作用[10]。相比之下，Alessio Cortellini及其同事的另一项研究显示，既往抗生素使用并不影响接受化疗联合免疫治疗的患者的结局[11]。抗生素联合免疫治疗具有双重作用：一方面，抗生素可引起微生物紊乱，减弱ICIs的疗效；另一方面，抗生素可以清除化疗诱导的有害微生物，以提高ICIs的疗效。因此，在临床前实验和临床试验中都需要监测微生物变化，以确认微生物在抗生素和ICIs之间相互作用中的作用。值得注意的是，全身应用抗生素可引起肠道和肿瘤组织中的菌群紊乱，很难区分抗生素对免疫治疗的影响是由肿瘤内微生物还是肠道共生介导的。
3、益生菌和免疫检查点抑制剂
益生菌联合ICIs的几项临床试验正在进行中，目前已经发现口服益生菌通过多效性机制恢复抗肿瘤免疫和ICIs疗效[12]。然而，口服益生菌引起的肿瘤微生物微环境的变化尚未被证实，因此需要在未来的临床试验中进行进一步监测。一项临床前研究发现，高剂量口服给药后双歧杆菌在肿瘤微环境中积聚[13]。而另一项临床前研究报道，尿道内施用微生物CP1特异性地定植前列腺肿瘤，增加了免疫原性细胞死亡的程度和肿瘤内免疫细胞的富集[14]。
五、总结
肿瘤微生物微环境是一个面临重大挑战和机遇的新领域。全面了解肿瘤内微生物及其在肿瘤免疫微环境中的作用将为研究肿瘤 - 免疫 - 微生物关系提供概念转变。肿瘤微生物组可能作为潜在的预后预测工具。同时，肿瘤微生物组也可能有助于新的抗肿瘤药物的开发，并且可能会开启下一波精准医疗和免疫疗法组合策略。
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