山东大学齐鲁医院肿瘤内科 医师
美国内布拉斯加大学医学中心 肿瘤学博士
山东大学 副研究员 临床副教授
山东省“泰山学者”青年专家
山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会青年委员
《精准医学杂志》编委会青年编委
Seminars in Cancer Biology、Journal of Gene Medicine 等期刊审稿人
以第一或通讯作者于Cell Research、Cancer Communications等期刊发表研究论文5篇，单篇最高影响因子46.3分，累积影响因子82.5分
论文曾分别获得国际著名学术论文评价机构 Faculty of 1000 (F1000)推荐、Cell Research杂志同期评述推荐、Journal of Biological Chemistry 杂志特辑推荐
主持国家自然科学基金1项
结直肠癌是最常见的胃肠道癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因(1)。近年来，局部区域和晚期结直肠癌的治疗有了极大的进步，带来了生存结果的显著改善。然而，目前转移性结直肠癌患者的生存期仍比较有限，表明晚期结直肠癌患者的治疗仍有很大的提升空间。在微卫星高度不稳定（MSI-H）的结直肠癌患者中，以PD-1单抗为主的免疫检定点抑制剂（ICB）治疗已经取得了巨大的成功，FDA已于2020年批准帕博丽珠单抗作为MSI-H结直肠癌患者的一线用药。然而在占据所有结直肠癌患者数量95%的微卫星稳定性（MSS）的晚期结直肠癌（MSS mCRC）患者中，ICB没有显示出临床活性，相关的临床试验均以失败而告终(2)。在MSS mCRC中，其他癌肿常见的PD-L1水平等指标均不能预测免疫治疗的疗效。
造成这一点的原因主要在于，MSS mCRC是一种免疫“冷”肿瘤，其免疫微环境（TME）为免疫排斥或免疫缺陷型，缺少活跃的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）(3)。MSS mCRC的TME含有更多的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），对适应性免疫的形成产生负面影响(4)。其他的机制包括通过APC突变激活β-钙黏蛋白、激活转化生长因子b（TGF-β）从而抑制T细胞活性等(5)。
鉴于大多数 MSS mCRC 患者对免疫治疗没有反应或没有持久的临床反应，因此有必要基于其生物学特征及其免疫耐受机制，开发出合理的ICB联合用药策略，以期改善MSS mCRC患者的免疫治疗效果。目前的主要策略包括通过提高 TMB 和新抗原的数量、通过抑制免疫抑制配体表达来影响干扰素-γ (IFN-γ) 特征，或通过将 TME 转化为免疫活化型以激活免疫细胞(6)。
1. 双免疫检定点抑制剂联合用药
考虑到单独抑制 PD-1/PD-L1 轴不能改善 MSS mCRC患者的生存，联合应用两种ICB药物成为了一种潜在的治疗选项。CheckMate-142 II 期试验在 MSI-H 和 MSS 结直肠癌患者中研究了纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合使用(7)。MSS 结直肠癌患者的中位无进展生存期 (PFS) 仅为 1.4 个月，未能显现出临床获益。抗 PD-1 抗体 durvalumab 和 tremelimumab 的组合是一种抗 CTLA-4 抗体，在 Cancer Trial Group CO.26随机 II 期试验中，患者接受了最佳支持治疗或 durvalumab/tremelimumab 组合治疗，研究组和对照组的中位 PFS 分别仅为 1.8 个月和 1.9 个月(8)。另外一项研究报道了在经治的 MSS mCRC 患者中测试抗 LAG-3单抗favezelimab 联合帕博丽珠单抗的 I 期临床试验结果。在接受联合治疗的 89 名患者中，4 名患者达到部分缓解（PR），1 名患者达到完全缓解（CR）。中位反应持续时间为 10.6 个月（范围 5.6-12.7）(9)。目前绝大多数双ICB治疗的尝试效果比较有限，主要的原因可能是上述疗法未能干预导致肿瘤免疫排除的相关分子通路。
2. 免疫治疗联合化疗
化疗是应用最广泛、最成熟的抗肿瘤药物治疗，化疗药物可以直接杀伤肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，因此理论上可能与ICB药物产生协同作用，增强抗肿瘤免疫反应。目前已有多项临床试验尝试联合应用化疗药物与ICB，并在多种肿瘤中取得了成功(10)。然而在MSS mCRC中，这一策略的效果却十分有限。例如，AtezoTRIBE II期临床研究结果显示，在FOFOXIRI+贝伐珠单抗的药物组合中加入阿替丽珠单抗，在MSS mCRC患者中仅将中位PFS（mPFS）从11.4个月提升至12.9个月，且总体反应率（ORR）无差异（59% vs 64%; p=0.412）。其他在MSS mCRC中应用ICB联合化疗的尝试也取得了类似的结果，表明在化疗中添加ICB的获益比较有限，应当进一步研究MSS mCRC中免疫逃逸的分子机制，从而更有针对性地采取联合用药策略。
3. 免疫治疗联合靶向药物
近年来，小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）与ICB联合用药的思路得到了越来越多的重视。在基础研究中，TKI类药物被证实可以减少TAMs并且增加T淋巴细胞浸润(11)。REGONIVO研究招募了来自亚洲的患者，研究了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗既往化疗出现进展的MSS和MSI-H结直肠癌患者(12)。研究共入组25名患者，其中一名患者为MSI-H。该研究报道MSS患者中ORR为33%，mPFS为7.9个月，1年PFS率为41.8%。
随后一项美国的试验在MSS 结直肠癌患者中测试了相同组合(13)。在 40 名可评估疾病的患者中，ORR 和mPFS 分别为 8% 和 4.3 个月。与亚洲 REGO NIVO 研究的结果相比，这一结果令人失望，因为美国的研究没有达到其主要终点。另一项瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗难治性 MSS CRC的研究显示，总体ORR 为 7.1%，表明这种组合对于未经选择的 MSS 结直肠癌患者队列的价值有限(12)。 瑞戈非尼还与帕博丽珠单抗在一项 I/II 期研究中联合使用，该研究针对之前接受过全身化疗的 MSS 结直肠癌患者(14)。该研究招募了 73 名患者，未能观察到任何客观缓解。目前TKI与ICB的组合在疗效上缺乏一致性，尚需更大规模临床研究的进一步证实。
除此之外，其他靶向药物与ICB的联合用药相关研究也在进行中，并取得了一些令人鼓舞的结果。例如BRAF V600E突变。结直肠癌患者中存在 BRAF V600E 突变与高度侵袭性生物学行为相关，疾病进展迅速，导致预后不良。BRAF V600E 突变对于免疫逃避尤为重要，以此为根据，恩科拉非尼+西妥昔单抗+纳武单抗的组合进入了人们的视线。最近，一项 I/II 期试验招募了 26 名治疗难治性 BRAF V600E 突变型 MSS 结肠直肠癌患者，应用了上述药物组合。该研究的早期结果显示客观缓解率为 45%，中位 PFS 为 7.3 个月，与BEACON研究中恩科拉非尼+西妥昔单抗ORR为20%、mPFS 4.2个月的历史数据相比，有明显的提升。
值得注意的是，在多个临床研究中，存在肝转移的结直肠癌患者对免疫治疗联合小分子TKI的反应普遍不佳。在REGONIVO研究中，肝转移患者的ORR仅为8.3%，较之肺转移患者中63.6%的ORR差距巨大(15)。另一项研究中，肝转移患者ORR为0，而肺转移患者则21%的ORR(12)。这一差异的出现很可能是由于肝脏独特的免疫微环境导致。肝脏的免疫微环境可以抑制对新抗原的免疫反应，从而避免肠道及门静脉来源的新抗原对肝脏的损害(16) 。肝脏中的Kupffer细胞、肝星状细胞和肝窦内皮细胞，以及肿瘤募集的骨髓来源的抑制细胞（MDSCs）、TAMs等，共同构成了一个免疫抑制的微环境，使得肝转移肿瘤可以逃避免疫反应(17)。因此，针对肝脏的独特免疫微环境，进一步揭示肝转移癌的免疫抑制机制，从而针对特定免疫相关分子信号通路设计新的疗法，是改善干转移性结直肠癌免疫治疗效果的重要措施。近期，北京大学张泽民教授团队的一项研究通过单细胞测序等分析手段，详细阐述了结直肠癌肝转移的免疫特征，及不同免疫细胞浸润类型与肝转移灶的关系，提出耗竭的CD8+T细胞与疾病的恶性程度显著相关(18)。这一研究对未来肝转移性结直肠癌治疗的研究有很大的借鉴价值。
4. 其他
其他潜在的MSS mCRC免疫增敏策略包括溶瘤病毒、双靶点抗体等。这些策略在临床前研究中取得了不错的效果，也为未来的MSS mCRC治疗提供了新的希望。但这些策略目前尚待临床研究的验证。
总结：
目前，MSS晚期结直肠癌的免疫治疗仍然是临床中面对的一大难题。为解决这一难题，研究者们已经尝试了多种不同的联合治疗策略，包括免疫联合其他ICB药物、化疗、靶向治疗等，但是大多数尝试都没能得到一个理想的结果。以REGONIVO研究为代表的ICB联合多靶点TKI的治疗模式是目前比较有希望的一种策略，但是也存在临床研究结果一致性和稳定性不足的问题，需要更多的研究进一步验证其疗效。
1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72(1):7-33.
2. Baraibar I, Mirallas O, Saoudi N, Ros J, Salvà F, Tabernero J, et al. Combined Treatment with Immunotherapy-Based Strategies for MSS Metastatic Colorectal Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(24).
3. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-6.
4. Kang JC, Chen JS, Lee CH, Chang JJ, Shieh YS. Intratumoral macrophage counts correlate with tumor progression in colorectal cancer. J Surg Oncol. 2010;102(3):242-8.
5. Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, Hamada T, Mu XJ, Quist M, et al. Genetic Mechanisms of Immune Evasion in Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2018;8(6):730-49.
6. Sahin IH, Ciombor KK, Diaz LA, Yu J, Kim R. Immunotherapy for Microsatellite Stable Colorectal Cancers: Challenges and Novel Therapeutic Avenues. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1-12.
7. Overman MJ, Kopetz S, McDermott R, Leach JW, Lonardi S, Lenz H-J, et al. Nivolumab ± ipilimumab in treatment (tx) of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with and without high microsatellite instability (MSI-H): CheckMate-142 interim results. Journal of Clinical Oncology. 2016;34:3501-.
8. Chen EX, Jonker DJ, Loree JM, Kennecke HF, Berry SR, Couture F, et al. Effect of Combined Immune Checkpoint Inhibition vs Best Supportive Care Alone in Patients With Advanced Colorectal Cancer: The Canadian Cancer Trials Group CO.26 Study. JAMA Oncology. 2020;6(6):831-8.
9. Garralda E, Sukari A, Lakhani NJ, Patnaik A, Lou Y, Im S-A, et al. A phase 1 first-in-human study of the anti-LAG-3 antibody MK4280 (favezelimab) plus pembrolizumab in previously treated, advanced microsatellite stable colorectal cancer. Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15_suppl):3584-.
10. Oh D-Y, He AR, Qin S, Chen L-T, Okusaka T, Vogel A, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(4_suppl):378-.
11. Hoff S, Grünewald S, Röse L, Zopf D. Immunomodulation by regorafenib alone and in combination with anti PD1 antibody on murine models of colorectal cancer. Annals of Oncology. 2017;28:v423.
12. Fakih M, Raghav KPS, Chang DZ, Bendell JC, Larson T, Cohn AL, et al. Single-arm, phase 2 study of regorafenib plus nivolumab in patients with mismatch repair-proficient (pMMR)/microsatellite stable (MSS) colorectal cancer (CRC). Journal of Clinical Oncology. 2021;39(15_suppl):3560-.
13. Kim R, Imanirad I, Strosberg J, Carballido E, Kim D. PD-2 Final result of phase IB study of regorafenib and nivolumab in mismatch repair proficient advanced refractory colorectal cancer. Annals of Oncology. 2021;32:S199.
14. Barzi A, Azad NS, Yang Y, Tsao-Wei D, Rehman R, Fakih M, et al. Phase I/II study of regorafenib (rego) and pembrolizumab (pembro) in refractory microsatellite stable colorectal cancer (MSSCRC). Journal of Clinical Oncology. 2022;40(4_suppl):15-.
15. Fukuoka S, Hara H, Takahashi N, Kojima T, Kawazoe A, Asayama M, et al. Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol. 2020;38(18):2053-61.
16. Ciner AT, Jones K, Muschel RJ, Brodt P. The unique immune microenvironment of liver metastases: Challenges and opportunities. Semin Cancer Biol. 2021;71:143-56.
17. Zeng X, Ward SE, Zhou J, Cheng ASL. Liver Immune Microenvironment and Metastasis from Colorectal Cancer-Pathogenesis and Therapeutic Perspectives. Cancers (Basel). 2021;13(10).
18. Liu Y, Zhang Q, Xing B, Luo N, Gao R, Yu K, et al. Immune phenotypic linkage between colorectal cancer and liver metastasis. Cancer Cell. 2022;40(4):424-37.e5.
苏公网安备 32059002004080号
