医学博士。北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，主治医师
主要从事胃肠肿瘤的综合诊疗、结直肠癌肺转移的综合治疗和消化道肿瘤的免疫治疗
目前任北京癌症防治学会结直肠癌防治专委会秘书
Annals of Oncology中文版编委会秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）翻译小组成员等
曾获2019年度北京大学十佳住院医师
2020年度北京大学肿瘤医院优秀专培毕业生
2021年度北京大学肿瘤医院优秀职工
2022年度北京大学肿瘤医院优秀带教教师
曾获2018年CSCO“星希望结直肠癌诊疗新思路病例大赛”全国总冠军、2019年CSCO“菲肠说-肿瘤内科精英TED演讲”全国总冠军
主持北京市自然科学基金青年项目1项（在研）
作为第三完成人参与北京市自然科学基金重点研究专题1项（在研）
近4年以（共同）第一作者在Journal of Hematology & Oncology、Journal for ImmunoTherapy of Cancer等杂志发表SCI论文7篇，累积影响因子72.645
以PD1/PDL1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）重塑了错配修复功能缺陷（deficiency of mismatch repair，dMMR）或微卫星不稳定（microsatellite instable，MSI）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的治疗格局。
似乎，化疗±贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV）或西妥昔单抗（cetuximab，CET）这种肿瘤治疗的常规手段被逐渐遗忘；甚至被认为对MSI的转移性CRC（metastatic CRC，mCRC）而言是“无效的”。因此，笔者详细回顾了化疗±靶向治疗在MSI mCRC中的疗效，期望能帮助临床医师可以更加全面地了解及处理MSI mCRC的全局管理。
1. 化疗、BEV和CET在MSI mCRC人群中有效么？
在Keynote-177研究中，接受化疗±BEV或CET患者的ORR为33.1%，PFS为8.2个月[1]。尽管这一数据似乎低于同期全人群mCRC接受化疗±靶向治疗的数据，但需要指出的是，Keynote-177研究的化疗组的基线特征中，良好的预后及疗效预测因素较少：RAS/BRAF全野生仅占23%，左半仅占27%；而BRAF突变比例占28%[1]。因此，化疗±靶向治疗的疗效尚可以接受；这一传统的抗肿瘤方案应该在MSI mCRC的治疗中占据一席之地。那么，针对MSI mCRC，是否存在某种疗效最优的化疗±靶向治疗方案？
1.1 氟尿嘧啶类药物：
尽管在MSI CRC的辅助治疗中，单药氟尿嘧啶类药物无效，但在MSI mCRC中，似乎单药氟尿嘧啶类药物具有一定的效果。在CAIRO研究中，dMMR人群一线接受卡培他滨（CAPE）的客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存期（progression free survival，PFS）分别为25%和4.2个月，这与错配修复功能正常（proficiency of mismatch repair，pMMR）人群一线接受卡培他滨的数据类似（ORR 17%，PFS 5.8个月）[2]。
1.2 奥沙利铂和伊立替康：
一项回顾性研究显示，在氟尿嘧啶类药物的基础上联合奥沙利铂或伊立替康，可以提高ORR，但无法改善PFS和总生存期（overall survival，OS）[3]；而结合上述单药氟尿嘧啶类药物的PFS[2]和Keynote-177研究中的化疗组的PFS[1]，我们可以看到联合化疗较单药还是能够带来更好的生存获益。那么，奥沙利铂和伊立替康是否存在疗效的差异？
在FOCUS研究中，一线使用FOLFOX较单药5-FU具有PFS获益的趋势（HR 0.68，95%CI 0.35-1.31），而一线使用FOLFIRI较单药5-FU似乎无PFS获益（HR 0.93，95%CI 0.45-1.91）[4]。在CAIRO研究中，dMMR人群使用CAPIRI的疗效和单药CAPE也类似，CAPIRI vs. CAPE：ORR 25% vs. 25%，DCR 63% vs. 50%，PFS 4个月 vs. 4.2个月，OS 6.2个月 vs. 12.7个月[2]。但是，也有回顾性研究得出“奥沙利铂和伊立替康在疗效上类似”的结论[5]。
因此，综合上述证据，似乎奥沙利铂能够在氟尿嘧啶类药物的基础上带来额外的获益，但伊立替康似乎不能。
1.3 BEV和CET：
基于GALGB 80405的数据，对于RAS/BRAF全野生的dMMR人群，使用BEV和CET的PFS和OS分别为9.3个月 vs. 5.4个月和30个月 vs. 11.9个月[6]。在一项回顾性研究中也观察到了抗VEGF具有较长的OS趋势[5]。
究其原因，BEV的疗效可能与抗血管治疗对于免疫环境的改善有关[7]，而CET的较差疗效可能因为在dMMR肿瘤中，即使肿瘤不存在RAS和BRAF突变，也会存在其他导致CET耐药的旁路突变（如PI3K通路等）。
1.4 最适合的治疗组合：
综上所述，对于MSI mCRC而言，氟尿嘧啶类药物+奥沙利铂+BEV是优选的方案。
随着三药化疗方案的证据增多和临床普及，三药化疗+BEV是否优于两药化疗+BEV？在TRIBE2研究的dMMR亚组中，FOLFOXIRI+BEV治疗在PFS1、PFS2和OS上均不优于FOLFOX+BEV[8]。因此，FOLFOX/CAPOX+BEV治疗可能是当前大多数情况下的首选方案。COMMIT研究中最初设计时的标准化疗组（ARM 1）即为FOLFOX+BEV（后续该队列被剔除），也从侧面反映了国外专家对这一方案的认可[9]。
2. 在当前治疗格局下，化疗±靶向治疗的治疗地位如何？
综上所述，化疗±靶向治疗在MSI mCRC中实际上也是有效的，那么在PD1单抗作为各线首选方案的治疗格局下，我们应该如何使用化疗±靶向治疗？
2.1 与PD1单抗联合使用
在一项探索FOLFOX+pembro安全性的一期临床试验中，4例MSI/dMMR患者接收了治疗，其中3例达到PR，1例为SD[10]。在一项探索FOLFOXIRI+BEV+nivo一线治疗的二期研究NIVACOR中，10例MSI/dMMR患者的ORR和DCR分别为70%和100%[11]。可以发现，在ORR和DCR方面，似乎联合化疗后疗效有了进一步的提升（Keynote-177研究Pembro ORR 43.8%，DCR 64.7%）。
除了肿瘤退缩，在PFS方面，联合化疗的效果也显示出一些优势。笔者将Keynote-177的PFS曲线（随访时间32.4个月）及ATEZOTRIBE中的dMMR/MSI人群的PFS曲线（随访时间20.6个月）融合在一起，发现似乎化疗联合PD1/PDL1单抗的PFS优于单药pembro；类似的，NIVACOR试验中MSI人群的PFS曲线（随访时间14.3个月）也和ATEZOTRIBE中类似[1, 11, 12]。尽管化疗联合PD1/PDL1单抗组的随访时间短于Keynote-177试验，但从PFS曲线的趋势来看，笔者推测化疗联合PD1/PDL1单抗后能够带来PFS的获益。
图1 FOLFOXIRI+BEV+PD1/PDL1单抗、化疗±靶向治疗和PD1单抗的PFS（笔者“粗暴”地将纵坐标和横坐标进行了标化）
除了上述已报到研究的横向对比外，我们也在这一方面做了相应探索。本中心联合国内另外29家肿瘤中心，共收集了166例MSI的mCRC病例，其中31例接受化疗+PD1单抗，135例接受PD1单抗，结果显示化疗+PD1单抗组的ORR和DCR均显著优于单药PD1单抗组：ORR 67.7% vs. 45.2%（p=0.039），DCR 93.6% vs. 74.8%（p=0.041），经过多因素校正后这一现象仍存在；PFS和OS有显著提升（待发表数据）。
因此，笔者大胆提出假设：COMMIT研究中的试验组FOLFOX+BEV+Atezo能够在ORR、DCR和PFS上优于Atezo。也期望能够尽早看到该研究结果的公布。
尽管包括笔者所在团队在内的很多团队都探索了PD1单抗耐药相关的机制，但这些基础研究成果还不足以转化到临床实践中。
目前针对PD1单抗耐药后的治疗策略尚无定论。目前已经发表的数据中，联合抑制PD1单抗和其他靶点（TIM3或者TGFβ）疗效较差（多种MSI肿瘤）[13, 14]；而使用常规的化疗±靶向治疗似乎ORR较高，但PFS和OS获益似乎并不是很明显（MSI mCRC）（下表）。笔者统计了本中心在PD1单抗进展后使用化疗±靶向治疗的数据（MSI消化系统肿瘤），ORR和DCR分别为16%和32%，PFS和OS分别为3个月和14.1个月。这一数据印证了ORR较高的事实，同时发现OS有了一定程度的提升。
因此，化疗±靶向治疗似乎可以作为PD1单抗耐药后的治疗选择。但需要说明的是，在本中心的临床实践中，对于既往PD1单抗维持时间较长的患者，在PD1单抗进展后，会更加倾向于选择继续使用PD1单抗，同时联合其他治疗（如抗血管治疗或化疗或CTLA4单抗）；而对于PD1单抗疗效不佳的患者，大概率会直接转向非免疫治疗。但目前尚无数据指导我们如何根据前线PD1单抗治疗效果决定后续的耐药后治疗策略。
3. 总结
综上所述，我们可以发现，化疗±靶向治疗仍能够为MSI mCRC患者带来生存获益，因此在临床选择方案时，不应排斥这一方案的应用。
在MSI mCRC中，当联合PD1单抗和化疗±靶向治疗时，似乎能够增加治疗效果，但仍需要前瞻性随机对照试验的证实；当PD1单抗耐药后，当无合适的临床试验可以参加时，也不妨尝试使用化疗±靶向治疗——这一策略针对PD1单抗控制时间较短的患者，可能更加合适。
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