重庆大学附属肿瘤医院 胃肠肿瘤中心
主要从事胃肠道恶性肿瘤、胃肠间质瘤的手术及综合诊疗和机制研究
主持并结题了重庆市科技局项目1项（2018-2020）
以第一作者发表SCI文章4篇，累积IF10分以上，单篇最高6.17（American journal of cancer research）
摘要
胃肠道间质瘤(GIST)是发生于胃肠道里最常见的间质性肿瘤。大多数GIST都存在KIT或PDGFRA基因的突变，这也是导致GIST发生和进展的重要因素。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼已成为GIST的首选治疗药物，尽管临床获益率为80%，但大多数GIST患者在接受2-3年的伊马替尼治疗后发生耐药而出现疾病进展。二线和三线治疗方案分别包括舒尼替尼和瑞格拉非尼，但是带来的临床获益有限。近年来FDA批准了四线药物瑞派替尼以及用于PDGFRA 18外显子突变的阿伐替尼。本文旨在总结治疗晚期GIST患者的各种治疗方法。既包括了指南推荐的标准治疗方案，也探讨了耐伊马替尼的难治性GIST新治疗方法和思路方向。
关键词 ：胃肠间质瘤（GIST），伊马替尼，耐药
背景
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST) 属于一种较为罕见的肿瘤，全世界每年的发病率为7至19/百万人口不等，但它是胃肠道(GI) 最常见的间叶组织肿瘤[1]。根据假说这些肿瘤是起源于Cajal间质细胞（ICC）或胃肠道的起搏细胞。这些肿瘤可以发生在整个肠道的任何地方，最常见于胃(55%) 和小肠(30%)，还有少数存在于结肠、直肠和食道，甚至在胃肠道外[2]。GIST的临床表现通常是非特异性的，症状可能包括腹痛、恶心、呕吐、腹围增加、食欲不振、早饱、急性出血或慢性贫血。大多数GIST以KIT 或PDGFRA 基因以及其他驱动因素（包括SDH亚基、NF1、BRAF、FGFR1 和ETV6-NTRK3 融合体的改变）发生突变而获得了的致癌性[3]（图1）。由于在1990的年代后期发现了KIT中的基因组改变，GIST已成为精准肿瘤学和多模式治疗的典范。目前来讲，基因组检测、靶向新辅助和辅助治疗以及手术切除是治疗这种疾病的关键组成部分。甲磺酸伊马替尼（Imatinib）是一种经典的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），主要是通过与CD117和PDGFRA上的ATP结合位点结合而起作用，自2002年开始被美国FDA批准用于GIST后彻底颠覆了GIST的治疗[4]。然而，高达14% 的GIST 表现出原发性的伊马替尼耐药（定义为开始治疗后3 至6 个月内出现进展），另外40% 至50% 在开始治疗后2年内出现耐药（即继发性耐药），GIST在对伊马替尼出现耐药后往往伴随着肿瘤的进展或是复发[5]。本文针对于对伊马替尼耐药的转移性和不可切除的GIST，就耐药机制、治疗策略、临床研究以及科研进展作一综述。
图1 大多数GIST是在KIT和PDGFRA基因突变的驱动下引起下游通路的激活，KIT和PDGFRA是存在于细胞膜上的跨膜蛋白，基因不同的外显子编码不同的蛋白结构区域。
1 伊马替尼耐药的机制研究
1.1原发性耐药
对伊马替尼原发性耐药多与GIST的分子分型密切相关。KIT外显子9的突变容易导致KIT受体的二聚化，在配体不存在的情况下仍在空间上阻碍伊马替尼的结合[6]。而PDGFRA突变型的胞内结构域处在非活性构象和活性构象的动态平衡中，PDGFRA外显子18突变使平衡偏向于活性构象，使得活性构象为主要构象形式，而伊马替尼为代表的Type Ⅱ抑制剂与活化环的苯丙氨酸侧链发生冲突，不能结合活性构象，因此伊马替尼对这种分子型治疗效果较差[7]。伊马替尼对野生型GIST的疗效欠佳，且在不同的试验中获益差别很大，NCCN指南中提示0-45%的“野生型”GIST对伊马替尼有治疗反应。这与它们有更加复杂的肿瘤机制有关，尤其是SDH缺失型或有其他驱动基因突变导致的类型（例如NF-1、BRAF缺失突变型）[8]。
1.2继发性耐药
1.2.1基因的二次突变
继发性耐药最容易观察到的是在KIT突变的基础上，KIT受体的结构域发生改变，发生了ATP囊状结构域(KIT外显子13、14) 和活化环(KIT外显子17、18)上的二次突变，以T760I突变最为常见[9, 10]。这种突变导致了伊马替尼不能以活化状态进入疏水结构域，降低了伊马替尼对靶向结构域的亲和性，从而不能发挥应有的作用。
1.2.2 肿瘤干细胞
越来越多的证据支持癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）存在于许多癌症中，尽管识别和根除它们的方法仍不清楚。目前最公认的是在小鼠胃肌肉组织中的被鉴定为ICC-SC的KITlowCD34+CD44+细胞。与成熟的KIT+ICC不同，由于这些细胞的低表达KIT的ICC-SC的存活不依赖于KIT的信号传导。因此，ICC-SC对KIT的阻断具有高度的抗性，也就是对伊马替尼耐药。当将ICC-SC移植到裸鼠中时，发现移植的ICC-SC会增殖成具有恶性倾向的KIT+的实体瘤[11]，而Dudeja等研究发现，长期的伊马替尼治疗后复发的患者，其复发的肿瘤细胞主要由KITlow的细胞组成，细胞形态由梭形转变为圆形或类圆形[12]，这些证据表明ICC-SC可能是GIST的肿瘤干细胞。这就解释了虽然伊马替尼可以降低KIT+细胞的比例，但伊马替尼并不能消除KITlow的GIST干细胞，伊马替尼治疗停止后这些ICC-SC又开始重新开始生长。近来发现Wnt/β-catenin信号在ICC-SC中高度表达，并且敲低β-catenin会降低ICC-SC的增殖[13]，这表明Wnt/β-catenin信号可能是ICC-SC的关键生存因素和GIST来源。
1.2.3旁路通道的激活
除了继发于KIT／PDGFRA发生二次突变外，其他旁路的信号的激活也可能引起伊马替尼耐药[14-16]。磷酸化的KIT、AKT在继发性伊马替尼耐药患者中的表达比治疗有效患者的组织中表达更高，而伊马替尼对耐药后继发性突变的AKT无效[14]。应用伊马替尼治疗对MAPK信号的激活没有影响，因此在伊马替尼耐药的靶向治疗中，P13K／AKT通路比MEK／MAPK通路更为重要。
1.2.4其他机制
随着伊马替尼治疗时间的延长，临床上可观察到药物的吸收和血药浓度下降，可能于肝药酶的合成与代谢密切相关，因此导致药物的疗效减弱，因此导致发生耐药[17]。综上在这些潜在机制的共同作用下，GIST出现伊马替尼的继发性耐药。
2 耐药型GIST的标准治疗
2.1 手术或其他有创治疗
进展至伊马替尼耐药的晚期复发或转移性GIST一直是临床上治疗的难点和重点，因为不论是增加伊马替尼的剂量、或者是选择进入到二线、三线甚至四线的药物治疗都难以达到像伊马替尼那样长期的肿瘤控制，因此近年来越来越重视外科手术及有创肿瘤在晚期GIST中的作用。目前较多的临床研究均提示在全身治疗达到肿瘤控制良好，或仅有局限性进展的病例，能从手术或其他例如射频、微波、介入治疗中较明显获益，而对全身肿瘤控制不佳的广泛性进展的未能体现出获益[18]。因此根据国内外指南推荐，手术治疗仅推荐于全身控制良好，或仅有局部进展的晚期GIST患者进行手术干预[19, 20]。中国GIST专家共识中关于晚期GIST手术适应证分为急诊和择期2类：急诊手术的指征为完全性肠梗阻、穿孔、保守治疗无效的大出血等危及生命的情况；而择期手术仅限于全身治疗有效或仅有部分病灶进展的病例[21]。手术的损伤和风险也是选择病例时需考虑的因素，因为晚期复发或转移的GIST往往呈浸润性生长，与大血管或重要器官组织关系密切，同时这种肿瘤的血供一般非常丰富，容易导致术中大出血。晚期GIST存在着时空耐药性，手术的首要目的是切除耐药的进展的病灶，同时也在保障安全的前提下尽可能多的切除其他转移瘤。指南建议复发转移性的晚期GIST患者进入MDT讨论，内外科共同研究再制订完善的治疗方案[22]。
2.2全身治疗的标准方案：
2.2.1目前指南推荐的二线治疗药物舒尼替尼（Sunitinib）是另一种多靶点的小分子TKI，用于晚期伊马替尼耐治性或不耐受性GIST病例。它以KIT/PDGFRα、集落刺激因子1受体(CSF1R)、FMS相关酪氨酸激酶3、 RET为靶点，主要通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)抗血管生成。在二线治疗中舒尼替尼的客观有效率为（PR+CR）7%。研究表明舒尼替尼能延长疾病的稳定到进展（TTP）的时间，中位TTP时间为27周，而安慰剂组仅有6.4周，p<0.0001[23, 24]。在2006年，FDA批准舒尼替尼用于晚期GIST的治疗。另一项II期研究研究了舒尼替尼对耐药性GIST采用连续每日给药的方案能达到53%的临床获益率（CR+PR+SD），中位的PFS为34周。大部分的毒副反应小于2 级。因此通常以舒尼替尼的连续给药方案治疗晚期GIST患者[25]。舒尼替尼的疗效与GIST的分子分型具有相关性。与KIT9外显子突变类型相比，KIT11外显子突变的临床获益率更高(58%vs34%)。在有继发突变的GIST患者中，比起KIT17或者14外显子突变的患者，KIT18外显子突变的GIST患者能有更好的PFS和OS[26]。
2.2.2 瑞戈非尼（Regorafenib）是另一种口服多靶向激酶抑制剂，靶向抑制肿瘤生长的各个途径，包括肿瘤血管生成(VEGFR1、2、3 和TIE2)、肿瘤发生发展(KIT、RET、RAF-1、BRAF和 BRAFV600E)以及PDGFR、细胞生长因子受体(FGFR)[27]。瑞戈非尼的安全性在一项I期研究中得到了证实之后[28]，一项II期的研究发现，在34例既往使用过伊马替尼和（或）舒尼替尼的处于进展期的晚期GIST患者，瑞戈非尼带来的临床总获益率为79%，而且其中位的PFS为10个月。随后，在一项关于瑞戈非尼的III期随机对照试验将240名晚期GIST患者以2：1的方式接受瑞戈非尼与安慰剂加最佳支持治疗。研究的主要结果是证明瑞戈非尼组的PFS获得显著改善(4.8vs0.9月）。75.9%瑞戈非尼组的病例获得了临床缓解，而安慰剂组仅为34.8%。同时与安慰剂组相比，瑞戈非尼组的疾病控制率也更高（分别为52.6%和9.1%）[29]。在2013年，FDA批准了瑞戈非尼用于对伊马替尼和舒尼替尼耐药的晚期GIST患者。然而瑞戈非尼的毒副反应在临床中并不少见，许多患者因严重的毒副反应不能耐受需减量甚至停药。在2021年的ASCO大会上公布了一项关于一项瑞戈非尼治疗转移性GIST的标准方案vs.个体化方案的回顾性、多中心、真实世界的研究，结果显示标准方案组和个体化方案组mOS分别为16.6个月和20.5个月 (p=0.16)，而两组mPFS分别为5.6个月vs9.7个月 (95%CI 7.9-14.5) (p=0.00052)[30]。尽管该回顾性分析的预期有限，但证实瑞戈非尼的个体化治疗方案是被很多临床医师接受并实践了，个体化的治疗，例如减量、对症支持治疗还能获得治疗效果的改善。因此，对于晚期GIST患者的瑞戈非尼的治疗优化可能是最大化长期治疗、保持耐受性和生活质量的最佳策略。
2.2.3 瑞派替尼（Ripretinib）是一种新型激酶开关控制抑制剂，可通过双重作用机制精准抑制KIT和PDGFRA激酶信号通路，2021年NCCN和我国CSCO指南均将瑞派替尼列为适用于既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂（包括伊马替尼）的晚期胃肠间质瘤（GIST）成人患者的治疗。INVICTUS是一项在129例既往接受≥3种晚期胃肠间质瘤抗肿瘤治疗的患者中进行的全球、多中心、随机、双盲、瑞派替尼与安慰剂对照Ⅲ期试验，研究结显示在瑞派替尼组的中位PFS长达6.3个月，相比安慰剂组显著降低疾病进展或死亡风险达84%，客观缓解率达11.8%，而安慰剂组仍未观察到客观缓解。中位总生存期长达18.2个月，相比安慰剂组显著降低死亡风险达58%，同时药物对各基因突变亚组类型均获益[31]。今年在ASCO Plenary Series上公布的III期INTRIGUE研究结果显示，虽然瑞派替尼与舒尼替尼在mPFS方面没有明显差异（8.3个月vs.7个月，HR=0.88，95%CI： 0.66～1.16；p=0.36）。但是在亚组分析中在KIT外显子11 突变人群中，与舒尼替尼相比，接受瑞派替尼治疗的患者的ORR更高达到了将近24%。对于原发KIT外显子9突变的患者，舒尼替尼的PFS较优，其它的分层因素，两组的mPFS差异不显著。毒副反应方面相较于舒尼替尼组，瑞派替尼具有更有利的安全性和耐受性特征，瑞派替尼组的患者在进展前有≥3级TEAEs的总天数更少，与接受舒尼替尼的患者相比，瑞派替尼组患者报告的角色功能和躯体功能相较于基线的下降幅度均明显更小，而且除便秘外其他症状加重幅度也明显更小。综上INTRIGUE研究虽未达到PFS优于舒尼替尼的主要终点，但瑞派替尼与舒尼替尼的PFS相当，且在客观缓解率和安全性上较舒尼替尼更具优势[32]。
2.2.4 目前我国晚期耐药型的GIST治疗以分线治疗模式为主，而非基因驱动治疗。而这种治疗模式存在着多种局限性。例如伊马替尼和舒尼替尼对于PDGFRA D842V突变疗效非常有限[33]。PDGFRA外显字18突变导致激酶构象平衡主要以活性构象形式存在，导致TypeⅡ抑制剂不能有效结合，TypeⅡ抑制剂以伊马替尼为例，它和活化环的苯丙氨酸侧链发生冲突，无法与激酶结合，而TypeⅠ抑制剂阿伐替尼和活化环的苯丙氨酸侧链不发生冲突，可以有效结合激酶[34]。NAVIGATOR研究是一项全球多中心、单臂、开放标签临床试验，入组患者为确诊的GIST患者，分为剂量递增部分和剂量扩展部分。到2021年在ECJ上发表的数据显示PDGFRA D842V突变患者的ORR达到91%，而mPFS达到34个月[35]。因此NCCN指南推荐阿伐替尼作为PDGFRA外显子18突变GIST患者首选的一线治疗，同时2020年5月，美国FDA批准了阿伐替尼用于使用包括伊马替尼在内的三种或以上受体酪氨酸激酶抑制剂进展的晚期GIST患者。阿伐替尼的耐受性普遍较好，但认知缺陷是一种特殊的不良事件。大多数出现的认知缺陷为1级不良反应，一般可通过剂量调整来控制。但仍有8.3%的患者因治疗相关毒性而停用阿伐替尼，其中有2%因颅内出血而停药[36]。
3 前文提到，目前指南推荐的舒尼替尼、瑞戈非尼以及阿伐替尼在治疗晚期GIST中往往不能获得长时间的临床控制，广泛进展型的GIST患者下一步将采用何种全身治疗手段是临床上治疗的难点和突破点。目前的研究方向主要有以下几个：
3.1 新一代选择性酪氨酸激酶抑制剂
3.1.1 例如尚处于临床前研究阶段的PLX339，似乎是一种比伊马替尼更有效的KIT抑制剂[37]。
3.1.2 PLX9486对原发的KIT突变（外显子9 和11）和激活环突变（外显子17和18）具有选择性活性。在GIST中PLX9486的I期研究验证了每日1000mg剂量的安全性。临床获益率为64%，中位PFS为6个月。在试验组中通过循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）的分析发现KIT外显子11、17和18的减少，证实了PLX9486的选择性特征[38]。还有关于PLX9486（500 mg qd）与PLX3397（600 mg qd）联合用药试验。该联合用药的中位PFS为6个月。但尚未观察到KIT外显子13和14的ctDNA水平降低。临床前研究提示将PLX9486与舒尼替尼联合使用，通过阻断活性和非活性构象，可能对更广泛的KIT突变产生协同潜力。该研究中共有18名患者接受了这种联合治疗。入组的67%的患者为之前接受过三种或以上的TKI治疗。研究的剂量为每日PLX9486 1000 mg联合舒尼替尼37.5mg，以28天为一个周期给药。联合治疗的安全性与单药舒尼替尼相当。而总的ORR为20%，中位PFS为12个月[39]。
3.1.3 AZD3229是一种口服、有效的泛 KIT/PDGFRA抑制剂。该药物在GIST肿瘤模型中显示出治疗效果，值得在进一步推广至临床研究中[40]。
3.2 靶向ETV1通路
ETS变异转录因子1（ETV1）是一种特异性转录活性因子，在GIST细胞及其前体细胞（cajal的间质细胞）高度表达。ETV1促进了GIST的发生发展，而KIT突变的GIST导致MEK/MAP激酶途径的持续激活，进一步促进了ETV1的入核和转录，从而形成正向反馈环促进GIST肿瘤发生。ETV1对于GIST中对伊马替尼耐药、KIT非依赖性干细胞/祖细胞的存活和维持也至关重要，这可能是KIT野生型GIST中需要研究的新的治疗靶点[41]。因此联合抑制MAP激酶和KIT信号传导是一种有希望的治疗方法。在基础研究中发现，伊马替尼和比尼替尼（MEK抑制剂）的组合能破坏ETV1蛋白的稳定性，因此将伊马替尼和比尼替尼的联用在泛基因型的晚期GIST患者进行了试验。Ib/II期试验证明了该联合用药的安全性，并确定了推荐的II期研究剂量（伊马替尼每日400mg，比尼替尼30mg，每日两次）[42]。II期研究在晚期GIST的一线治疗中的主要ORR为66.7%（n = 26/39），达到了其主要终点。其中位缓解持续时间为30个月。非常值得一提的是，在9名初始潜在手术机会的患者中，转换为可切除的概率为88.9%（95%CI，52%-100%）。联合治疗的中位PFS为29.9个月[43]，这些结果需要在更大的随机对照III期试验中进一步评估。
3.3 免疫疗法
免疫治疗的作用已经在KIT突变的GIST小鼠模型中进行了探索。伊马替尼治疗能诱导CD8+T细胞和CD8+效应T细胞数量和增殖的显着增加。伊马替尼敏感的KIT突变肿瘤含有更多的CD3+和CD8+T细胞，但与伊马替尼耐药的肿瘤小鼠模型相比，CD4+T细胞和Tregs的百分比较低。伊马替尼的抗肿瘤作用在CD8 +T细胞耗尽的环境下降低，但与CD4+T细胞，自然杀伤（NK）细胞或骨髓细胞的变化无明显相关性[44, 45]。研究结论强调了CD8+效应T细胞对伊马替尼的协调抗肿瘤作用。鉴于CD8+效应T细胞在伊马替尼反应中的作用，在KIT突变GIST小鼠模型中设计了伊马替尼和免疫抑制剂伊匹木单抗（Ipilimumab，CTLA-4单抗）的联合用药试验，取得了较好的肿瘤退缩效果。II期临床试验研究了纳武利尤单抗（Nivolumab,PD-1单抗)联合或不联合伊匹木单抗在晚期GIST中的疗效。该项研究招募了29名患者，并证明单用纳武单抗组的临床获益率为50%（n = 8/16），而联合组仅为23%（n=3/13）。单用纳武单抗组的中位PFS为12.1周，双抗联合用药的抑制组为8.3周[46, 47]。A091401研究中有一个GIST的扩展队列。该队列显示，在21名晚期GIST患者中免疫治疗的活性均较差，每组临床获益率约为10%。没有观察客观的反应（CR或PR）[48]。双药组（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）的中位PFS为2.9个月，而纳武利尤单抗单药治疗组仅为1.5个月。
3.4 其他通路和靶点的探索
在GIST细胞系研究中，对PI3K、MEK / MAPK和mTOR的靶向抑制均可抑制细胞的增长，但在伊马替尼耐药的GIST细胞系中，只有对PI3K抑制被证实可以通过促进调往来抑制GIST细胞生长。因此，PI3K可能是伊马替尼耐药GIST中的关键下游信号蛋白[49]。全基因组的测序结果同样预测了PI3K激酶和mTOR途径[50]。一项II期临床研究观察伊马替尼（每日600mg）和依维莫司（mTOR抑制剂）（每日2.5 mg）联合用药在晚期 GIST 患者的疗效。该研究共纳入75名患者，分为2组（1组：仅伊马替尼耐药；2组：其他耐药），主要观察终点是4个月的PFS。在两个队列中均观察到高比例的3/4级不良事件[54-75%]。该用药组合的ORR在第1组和第2组中分别为0%和2%。第1组和第2组的中位PFS分别为1.9个月和3.5个月[51]。该研究未能取得令人满意的结果，这可能是由于mTORC1抑制后通过旁路导致了的AKT激活。因此，靶向位于mTORC1上游的PI3K或AKT可能才是研究的方向。
CDKN2A基因的表达变化在晚期耐药型GIST中常见，法国的一项研究评估了哌柏西利（Palbociclib，CDK4/6抑制剂）在71名晚期伊马替尼和舒尼替尼均耐药的GIST患者中的疗效，其中29名有明确的CDKN2A基因确实。但是在4个月的评估时86%的患者仍出现进展，实验中止[52]。CDKN2A状态也未显示生存率或结局相关。
3.5 伊马替尼的再挑战
当标准疗法和研究性方案均无法控制疾病时，可以考虑使用先前使用过且有效的TKI重新使用。一项回顾性分析纳入了71例伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼耐药型的晚期GIST患者，接受伊马替尼再挑战（400mg/d），结果显示中位的TTP为5.4个月，总OS为10.6个月[53]。因此提示在临床中，已有TKI治疗出现进展的情况下，停止治疗可能导致肿瘤的进展加速。因此，在患者进展但是没有换线或进入临床试验治疗的情况下，继续使用当前的TKI治疗是作为最佳支持性治疗的一个因素。
总结与展望
自从2001年开始有了伊马替尼之后，GIST的治疗发生了革命性的变化。后来逐渐发展到包括二线，三线和四线TKI，以及用于晚期GIST的PDGFRA D842V突变GIST的阿伐替尼。我们现在面临的更大挑战是如何治疗在伊马替尼耐药甚至经历四线治疗仍出现进展的患者，以及如何利用药物的使用周期、组合和顺序来发挥最大效应。
对于90%的GIST患者，一旦出现对伊马替尼产生的耐药，随后的TKI药物包括新一代TKI，带来的临床益处仍然有限。因此，今后的临床研究应继续侧重于如何将TKI介导的细胞抑制作用转化为细胞毒性作用。其中一些治疗策略将涉及针对不同进展通路的新型组合治疗策略，以实现协同的细胞杀伤效果，以及开发新的治疗靶点，例如肿瘤微环境的调控、免疫抑制、血管生成等。
最后，尽可能采用MDT的方式在专门的胃肠肿瘤中心内管理GIST。因为在GIST的全程管理中需要选择合适病例，在全身治疗的基础上增加手术切除、射频和介入治疗方案是能带来患者获益的。不断将临床中新型的、有效的疗法设计和推动成为严谨、有意义的临床试验是临床医师的职责所在，这能给晚期带来更多的获益和希望。
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