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【35under35】艾罗燕医生:时光知味,岁月沉香——HER2阳性晚期胃癌的精益求精之路

2022年07月28日
作者:艾罗燕
医院:复旦大学附属中山医院    

   

               
艾罗燕
主治医师,博士

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主治医师,博士。
临床上熟练掌握各系统常见肿瘤的诊断以及治疗,为中山医院免疫不良反应多学科诊疗核心成员。作为subI,承担临床试验2项。获第十四届全国药物治疗学学术年会临床病例大赛一等奖。
科研上,在过去五年内以第一或通讯作者发表 SCI 论文 11 篇,单篇最高分为 23 分,10 分以上文章 2 篇,5 分以上文章 4 篇。尤其对于 Synbindin 蛋白在消化系统疾病中的作用做了 一系列探索。其中代表作发现Synbindin通过细胞内膜交通调控TLR4通路抑制肠道黏膜免疫中巨噬细胞的活化,以论著的形式发表于消化道顶刊Gut(IF=23),本人为第一兼共同通讯作者。博士课题Synbindin与大肠癌的研究以封面论文的形式发表于肿瘤学经典期刊International journal of cancer(IF=7.36)。关于免疫不良反应的中文论文被2021年CSCO指南引用。 执笔编写《Regulation of Cancer immune checkpoints: Molecular and Cellular Mechanisms and Therapy》一书中第3章《Roles of PD-1/ PD-L1 Pathway: Signaling, Cancer, and Beyond》,由著名出版社Springer出版。
目前主持国家自然科学基金1项,2021年入选上海市科技启明星计划。

北方有佳人,名曰 HER2,绝世而独立。

胃癌是常见的恶性肿瘤之一。据最新GLOBOCAN数据1,2020年全球胃癌发病率在所有肿瘤中排名第5,死亡率排名第3。我国是胃癌高发国家,发病率占全球43.9%,接近半数。其中48.28%为晚期,由于治疗方法有限,这类患者预后较差,5年生存率低(约35.1%),严重威胁国人的生命健康。治疗难点在于肿瘤的时空异质性,以及胃癌分子分型的临床治疗指导意义有限。HER2是目前胃癌唯一明确的精准治疗位点。

何为HER2?HER2蛋白是一个酪氨酸激酶,表达于多种肿瘤表面,包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌2。通过二聚化,HER2可与HER1、HER2、HER3等形成同源或异源二聚体3。二聚体形式的HER2可不依赖外界配体,直接激活下游的信号通路,包括RAS-MAPK、PI3K-AKT4,5,从而促进细胞增殖、迁移等。HER2阳性在胃癌中的发生率约为10.4%-20.20%。

目前靶向HER2的药物(图1)主要有单克隆抗体、小分子络氨酸酶抑制剂(TKI)、抗体偶联药物(ADC)和新型抗体等。单克隆抗体类包括曲妥珠单抗,帕妥珠单抗,通过与受体胞外区结构域Ⅱ/Ⅳ结合,调控肿瘤细胞的增殖、转移、存活及新生血管生成来抗HER2。小分子TKI主要作用于HER2蛋白胞内区酪氨酸激酶区ATP结合位点,阻止HER家族二聚体形成, 抑制激酶区的磷酸化,阻断下游信号通路的激活,抑制肿瘤细胞生长。ADC类药物的设计思路是将抗体与细胞毒药物进行偶联,利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位,将细胞毒药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞,降低正常组织的毒副作用,作用机制见图2。新型抗体如ZW25、KN026是靶向HER2的双特异性抗体,可同时结合HER2两个非重叠的表位:ECD4(曲妥珠单抗靶向位点)和ECD2(帕妥珠单抗靶向位点),从而双重阻断HER2通路,增强肿瘤细胞表面HER2的清除,提高抗体介导的细胞毒作用。抗HER2药物的研发史就是肿瘤领域研究人员追求卓越、精益求精的奋斗史,且听我一一道来。

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图1 目前已研发HER2靶向药物及作用机制(图由作者自绘)

1. 一曲ToGA,翩若惊鸿倾人城

2010年,杏花微雨,ToGA研究惊鸿一舞,诞生了胃癌领域第一个明确靶点——HER2,也是目前唯一的胃癌精准治疗靶点。ToGA研究6显示相比于单纯化疗组,曲妥珠单抗联合化疗中位总生存期(mOS)更长(13.8月 VS 11.1月),中位无进展生存期(mPFS)也更长(6.7月 VS 5.5月),客观缓解率(ORR)更大(47.3% VS 34.5%), 疾病控制率(DCR)也更大(78.9% VS 69.3%)。亚组分析中,HER-2(2+)且FISH阳性或HER-2(3+)的患者获益更多,中位生存期延长至16个月。里程碑式的ToGA研究,是全球第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的大型III期临床试验,曲妥珠单抗也成为了第一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物,宣告了胃癌靶向治疗时代的到来,建立了HER2阳性晚期胃癌一线新标准。之后的DASH7、HERBIS-18、CGOG0019研究,探索不同化疗方案联合曲妥珠单抗应用的安全性及有效性进一步夯实了曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中的基础治疗地位。我国的EVIDENCE研究10,旨在评估在真实世界多中心曲妥珠单抗治疗中国HER2阳性胃癌患者的疗效和安全性,结果显示HER2阳性经曲妥珠单抗治疗、HER2阳性未经曲妥珠单抗治疗、和HER2阴性未经曲妥珠单抗治疗的患者的OS分别为22.3、17.2和17.4个月,较ToGA研究提高了6个月,表明曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗也能显著改善中国HER2阳性转移性胃癌患者OS。

 2.十年风雨志未移,抗HER再顾倾人国

登高必跌重。此后十年,抗HER治疗频频折戟,屡遭失败(表1)。曲妥珠单抗跨线如何?T-ACT研究11:曲妥珠单抗跨线使用未能延长PFS和OS。我们团队虽看到曲妥珠单抗跨线后联合化疗PFS较单纯化疗长,但OS无区别,且样本量有限,不足以支撑跨线治疗12。TKI能否替代曲妥珠单抗?LOGiC研究13:拉帕替尼一线联合化疗未能延长OS。TyTAN研究14:拉帕替尼二线治疗HER2+胃癌未能延长OS。“妥-妥”双靶又如何?JACOB研究15:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗未能延长OS,未能改变一线标准。魔法子弹ADC药物呢?GATSBY研究16:T-DM1二线治疗HER2阳性胃癌无生存获益。

十载光阴悠悠,屡战屡败,屡败屡战,个中艰辛, 药厂、临床研究人员、病人均不胜唏嘘。

#此处应有陈奕迅的《孤勇者》响起:爱你不跪的模样,爱你对峙过绝望,不肯哭一场……#

表1  抗HER2大型III期临床实验一览表

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难道自古美人如名将,不许人间见白头?抗HER就这样退出历史舞台了吗?

不,岁月从不败美人。再顾倾人国。

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图2 ADC类药物作用机制。改自Rinnerthaler et al. Int. J. Mol. Sci. 201917

1)义结金兰,ADC药物粉墨登场,引领新时代

2020 ASCO,DS-8201闪亮登场,从此ADC类药物正式走到胃癌治疗中来。DS-8201是一个新型的ADC药物,由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。在过去的两年间,DS-8201在HER-2阳性的人群里掀起了一场名为DESTINY的风暴,横扫乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌。

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图3  DESTINY-Gastric01研究中DS-8201对比化疗显著延长HER2+胃癌患者OS和PFS18

DESTINY-Gastric01研究18是一项多中心、II期研究,187名入组的局部晚期或转移性胃或食管胃结合部(GEJ)腺癌患者此前均至少接受过二线疗法(包括包括曲妥珠单抗与化疗联用方案)随机分配接受化疗方案或DS-8201治疗方案。对比医生选择的化疗(伊立替康或紫杉醇),DS-8201治疗组ORR从14.3%提高至51.3%,DOR从3.9个月延长至12.5个月,PFS从3.5个月延长至5.6个月,中位OS从8.4个月延长至12.5个月(图3)。对于三线治疗的患者,这样的疗效无疑光彩夺目,振奋人心!另在HER2低表达探索队列中,DS-8201同样有效:HER2 IHC2+/ISH-队列中确认的DCR达89.5%,中位DOR为7.6个月;HER2 IHC1+队列中确认的DCR为71.4%,中位DOR达12.5个月。HER2低表达人群第一次纳入抗HER舞台!DESTINY-Gastric01入组者主要来自日韩。西方人群疗效如何?DESTINY-Gastric02研究: ORR为38%,DCR 81%, mPFS 5.5个月,DOR 8.1个月。在西方患者DS-8201也有很好的疗效性和耐受性,为DS-8201作为胃癌抗HER2二线精准治疗提供了有力依据。不过虽然DS-8201整体安全性可,但是需要关注其间质性肺炎的发生。目前DS-8201已在日本和美国获批用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2+胃和GEJ腺癌患者,标志着针对HER2靶点胃癌二、三线疗法宣告成功。目前正在进行III期随机对照实验(DESTINY-Gastric04),一线联合免疫和化疗(DESTINY-Gastric05)和中国桥接研究(DESTINY-Gastric06)。

我国药企自主研发的RC48同样是一种ADC药物,其偶联的是微管蛋白抑制剂MMAE,表现同样不俗。根据C008(单臂、多中心Ⅱ期研究)结果19,RC48在≥3L治疗HER2 IHC 2+(不论ISH检测结果如何)或3+患者的总体ORR 24.4%,患者中位OS达7.9个月,PFS 4.1个月。患者生存状况几乎达到二线治疗的水平。无论既往是否使用过曲妥珠单抗的治疗,或更后线的治疗,该药依然有效。同样,与DS-8201类似,对于HER-2的FISH(-)的患者,RC48也同样有效。目前已获得NMPA有条件上市,III期的随机对照研究正在进行中。

DS8201和RC48的成功,不仅弥补了HER2阳性胃癌患者后线治疗的空白,更极大拓展了HER2阳性胃癌的获益人群,也将重新定义HER-2阳性的范畴。HER2分类可能从以往的HER2阴性、阳性的“二元分类”迈向HER2阳性、HER2低表达、HER2阴性“三元分类”时代。 “我命由我不由天”的倔强与顽强将永远镌刻在HER2低表达人群延长的OS上,是人类夹缝中求生存的又一场胜利!

另有新一代ADC药物ARX788正在临床实验中。ARX788由曲妥珠单抗和细胞毒性小分子高效微管抑制剂AS269组成,正在进行的I期ACE-Gastric-01试验初步结果显示,ARX788在既往接受过多线治疗的HER2阳性晚期GEJ腺癌患者中具有较好的疗效性和耐受性。

不同的ADC药物为什么会获得不同的疗效?除了有HER2异质性表达和曲妥珠单抗治疗后HER2状态可能发生改变外,最主要的可能还是与偶联细胞毒药物的连接子相关。ADC一般包含三部分:重组单克隆抗体antibody、细胞毒性药物payload和将二者衔接起来的连接子linker。T-DM1不可裂解的连接子,无旁路杀伤效应(bystander killing),即一个小分子毒素杀死一个肿瘤细胞继而从该死亡细胞中释放出来后,继续对周围的(肿瘤)细胞造成杀伤的现象。是否产生旁观者效应取决于该小分子毒素穿越细胞膜的能力。 DS8201和RC48是可裂解的连接子,具有高效的旁路杀伤效应,有助于杀伤HER2低表达细胞,这对治疗异质性高的肿瘤尤为重要。未来ADC类药物应继续优化结构,对于连接子和偶联细胞毒药物选择需慎之又慎;积极探索联合治疗策略;探索多靶点;并重视药物安全性管理。

2)红尘作伴,携手免疫治疗谱新章

随着免疫时代的到来,免疫治疗的趋势势不可挡。HER2阳性晚期胃癌治疗怎样?

金风玉露一相逢,便胜却人间无数。

2019年ASCO-GI MSKCC研究:帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗联合化疗或不联合化疗都能使患者的ORR率明显提升到87%左右。2020年正式发表的研究结果20显示免疫联合曲妥珠单抗ORR高达91%,疾病控制率100%,中位的PFS达13个月,OS长达27.3个月,这也是有史以来在HER2阳性胃癌患者治疗的最好成绩,提示免疫联合曲妥珠单抗存在协同抗肿瘤作用。后续的PANTHERA和Ni-HIGH研究实验组ORR均在75%以上,再次证实了免疫治疗的加入给既往的一线标准治疗带来了更高的ORR率。基于前期小样本探索令人振奋的结果,KEYNOTE-811如约而至,不负众望。KEYNOTE-81121是一项双盲、Ⅲ期研究,评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗对比安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗一线治疗HER2+不可切除或转移性胃或胃食管结合部癌。即便未完成入组,2021 ASCO上公布的第一次中期分析的数据免疫联合组ORR为74.4%,较安慰组联合曲妥珠单抗+化疗组的51.9%提升了21.7%,其CR率3%提高至11%。尽管相关的生存数据OS和PFS尚未获得,四药联合方案被FDA批准应用于晚期胃癌的一线治疗,成为HER2阳性晚期胃癌患者的一个新的用药策略。我们也期待OS和PFS的结果的公布改变历史,改变未来。

双免如何?2021 ESMO会议上报道了曲妥珠单抗联合NIVO及IPI的去化疗方案组合。从目前的结果上看,并不优于化疗为基础的方案。去化疗的治疗,还需要未来的进一步探索。免疫联合TKI呢?四药联合治疗HER2低表达人群呢?这些目前都尚无答案。期待在免疫治疗的支持下,抗HER2治疗更上一层楼,让HER2阳性成为上帝为胃癌患者打开的那扇窗。

 3)青出于蓝而胜于蓝,新型抗体锋芒初露

不通则变。曲妥珠单抗的耐药以及有限的有效性让科学家苦思冥想,是不是可以改变下结构?新型抗体应运而生。新型HER-2抗体包括对Fc结构域优化,如Margetuximab;或同时结合两个非重叠表位的双抗,如ZW25、KN026等。目前这些药物的研究都在I/II期中看到了令人鼓舞的抗肿瘤活性(表2),III期研究正在进行中。

Margetuximab(玛格妥昔单抗):玛格妥昔单抗在曲妥珠单抗基础上优化Fc段,增强ADCC效应。Ib/II期CP-MGAH22-05 22旨在研究玛格妥昔单抗联合帕博利珠单抗用于曾接受过前线化疗和曲妥珠单抗治疗的HER2+胃癌的疗效和安全性。ITT人群ORR 17%,mOS 13个月,但在HER2阳性且PD-L1+阳性患者中ORR高达44%,为HER2阳性晚期胃癌二线治疗提供了新思路。随后2021 ESMO公布的玛格妥昔单抗联合免疫(Retifanlimab,PD-1单抗)一线治疗HER2+/PD-L1+ GEJ腺癌患者结果显示疗效显著又安全:ORR达53%,DCR 73%,DOR 10.3个月,mPFS达6.4个月。这一去化疗组合方案有望成为HER2/PD-L1双阳性人群的一线治疗选择。目前玛格妥昔单抗联合其他免疫药如Tebotelimab(PD-1&LAG-3双抗)和化疗用于一线HER2阳性胃癌的疗效和安全性的研究正在进行中。

ZW25:靶向HER2的双特异性抗体,可同时结合HER2两个非重叠的表位:ECD4(曲妥珠单抗靶向位点)和ECD2(帕妥珠单抗靶向位点),从而双重阻断HER2通路。后线上,2021ASCO-GI上Zymeworks公布了ZW25单独给药或与化疗联合治疗至少接受过二线治疗的GEA患者的I期临床结果。结果显示:ZW25单独给药的患者中,ORR为33%, DCR为61%;联合化疗治疗效果更佳,达到54%的确认ORR, DCR达到79%。一线上,2021年ESMO公布II期研究数据:ZW25联合化疗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌,28名可评估疗效的患者中,ORR达75%,DCR达89%。联合免疫呢?2022 ASCO公布ZW25联合替雷利珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌Ib/II期研究结果, ORR为75.8%,DCR高达100%,mPFS达10.9个月。目前替雷利珠+ZW25+化疗的III期临床研究正在全球入组中。

KN026:与ZW25类似,KN026也是抗HER2双特异性抗体,由我国自主研发。今年ASCO 上公布的II期临床实验显示KN026单药在HER2高表达(IHC 3+或IHC 2+且FISH+)组ORR 55.6%,DCR为72.2%,中位PFS和OS分别为8.3个月和16.3个月。在HER2低表达(IHC 1+/2+且FISH-或IHC 0/1+且FISH+)组,疗效也与当前二线化疗具有可比性,ORR为14%,中位DOR和OS分别是6.2个月和9.6个月,提示KN026单药对既往接受过治疗的晚期GC/GEJ患者疗效优异。目前,III期和一线临床实验正在进行中。另外去化疗组合KN026联合KN046(抗PD-L1/CTLA-4的双抗)也有良好的疗效,期待扩大人群的数据。

表2 新型HER2抗体晚期胃癌中探索研究

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3.艰难方显勇毅,抗HER目前存在的问题及未来研究方向  

纵观胃癌新药研发历程,“精准”是改变现状的瓶颈。胃癌HER2治疗面临很多挑战,如高度异质性、耐药机制不清、疗效预测与监控不准、不良反应的管理等。未来可能需从如下几个方面进行:

1)综合多种手段更加精准筛选HER2阳性患者群体。随着以ADC为代表的新型药物的应用以及生物标志物检测技术的进步,HER2阳性胃癌的概念也在不断拓展。新版指南中,HER2阳性胃癌包含广义和狭义2个概念,广义的概念包括伴有任何功能性HER2基因突变的胃癌,狭义的HER2阳性胃癌为IHC3+/IHC2+且FISH+的胃癌。未来应运用以ctDNA为代表的液体活检、CTC水平的精确HER2分型及核素标记探针的全景HER2显像等多种方法克服因肿瘤异质性而导致的偏差,精确筛选出HER2阳性患者群体。重新审视HER2表达分类,重点考虑HER2低表达人群在病理学和临床上的“身份认同” ,更加统一明确HER2检测判读标准。

2)多方携手共同研发更多新药/联合用药策略。临床医生、基础科研科学家和药厂等多方人员借助单细胞测序、空间转录组等新技术全方位、动态挖掘耐药机制,并探索相应治疗策略。

3)多学科交叉精准预测患者疗效及监控耐药。利用以ctDNA、CTC等在内的液体活检手段实施动态监测;利用人工智能技术,融合临床、影像、病理等多组学、大数据,精准预测疗效、发现耐药。

4)作业不能照抄。虽有玩笑“抄作业不怀疑对方的对错,是抄作业的基本道德”。但帕妥珠单抗、拉帕替尼、T-DM1 等在胃癌中的失败,说明 HER2 驱动因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。另西方群体与我们中国人群毕竟存在遗传背景、环境等的差异,适合西方抗HER2的药物并不一定在中国人也有效,我们需要自己的数据。如今我国科研、经济实力水平显著上升,病人基数大,有能力做自己的原研药。涛涛后浪应立大志,在前辈的支持引导下,创新科研,以期也能研发曲妥珠单抗2.0、3.0,不仅造福中国人民,还能远销欧美。RC48已经迈出了第一步。

5)重视不良反应的管理。曲妥珠单抗可导致心肌损伤,DS-8201需关注间质性肺炎,PD-1单抗导致的免疫性心肌炎病死率接近半数23,免疫性肺炎发病率高达10%24。这些药物的联用是否会加重不良反应的发生?前期数据毕竟样本量较小。在联合治疗一路高歌猛进的同时,临床医生也需热潮下的冷思考,重视不良反应,重视肿瘤的全程管理。

4.总结

“向天再借500年”一直是所有肿瘤学家和患者“黑夜中的呜咽与怒吼”。披荆斩棘,走过千山万水,方得今日天地:曲妥珠单抗开辟了HER2阳性胃癌患者精准靶向治疗新时代,免疫治疗和ADC药物迎来了HER2阳性胃癌的第二春。继续奋斗,勇往直前,创造更加灿烂的辉煌:随着针对HER-2阳性各类药物的开发和免疫的联合应用,HER2阳性胃癌治疗模式定会发生颠覆性改变! 

“去吗?配吗?这披风不褴褛!战吗?战啊!这梦不卑微!”。抗HER治疗桑榆未晚,为霞满天,未来星汉灿烂。


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