安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科
副主任医师、医学博士、硕士研究生导师
CSCO中西医结合专委会委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会委员
主要从事中西医结合肿瘤学的临床和基础研究
现主持国自然青年基金1项、校院级及各类课题7项，总资助金额98.5万元
近五年以第一作者及共同第一作者发表SCI论文4篇，总影响因子27分
参编专著4部，获发明专利1项
肺癌在全球恶性肿瘤发病率和病死率中均位居前列，其中肺鳞癌约占20-25%[1]。肺鳞癌恶性程度较高，基因突变发生率低，预后较差。近年来，免疫治疗联合化疗在驱动基因阴性晚期肺鳞癌一线治疗中取得了突破[2]，但现有晚期肺鳞癌二线治疗方案疗效有限且存在较多治疗相关不良反应[3]。因此，有必要探索更加安全有效的晚期肺鳞癌二线治疗方案。
在肺鳞癌生长与转移过程中，新生的肿瘤血管形成发挥着至关重要的作用。重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的一种新型血管内皮抑制剂，能抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、血管生成和肿瘤生长，还可以直接诱导肺癌细胞凋亡[4]。多项临床研究结果显示重组人血管内皮抑制素联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌具有较好的疗效及安全性，自2013年开始，美国国立综合癌症网络关于NSCLC的临床实践指南指出：对于EGFR及ALK突变未明或野生型的肺鳞癌患者，推荐使用重组人血管内皮抑制素联合化疗控制肿瘤进展[5]。
肺鳞癌EGFR突变发生率低，但EGFR的过表达和基因扩增却比较常见，临床前研究表明肺鳞癌和ErbB家族信号传导系统密切相关。阿法替尼作为二代口服不可逆ErbB抑制剂，可阻断EGFR（ErbB1）、HER2（ErbB2）、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)信号通路。对于不适化疗及免疫治疗的晚期肺鳞癌患者，二线可以选择阿法替尼靶向治疗，但其单药治疗无进展生存期（PFS）仅为2.7个月，中位总生存期（OS）也仅为7.9个月[6]。
单药化疗是目前晚期肺鳞癌二线标准治疗方案，常用的化疗单药有多西他赛、长春瑞滨、紫杉醇，但其疗效均不理想且存在较多治疗相关不良反应。替吉奥由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾按1:0.4:1的摩尔比组成，优势在于在血浆和肿瘤组织内由替加氟生成的氟尿嘧啶有效浓度持续时间久，并减少氟尿嘧啶产生的胃肠道毒性[7]。大量的临床研究证实，单药替吉奥对多种实体瘤具有明显的抑制作用。一项替吉奥单药用于进展期非小细胞肺癌二线治疗的Ⅱ期临床研究显示其疾病控制率为39.6%，中位总生存时间为8.2个月，1年生存率为 29. 6%，且毒副作用小，患者耐受性好[8]，然而替吉奥在晚期肺鳞癌二线治疗中的疗效及安全性仍有待进一步开展具有高级别循证医学依据的临床研究来证实。
在临床实践中，具有抗血管靶向治疗作用的重组人血管内皮抑制素与其它治疗方法联合应用可以增加抗肺癌疗效且不增加治疗相关毒副反应。重组人血管内皮抑制素与化疗联合可促进肿瘤微环境中紊乱的血管正常化，改善局部血流供应，减轻血管渗漏，提高化疗药物的送达率[9]，改善化疗效果；与小分子ErbB抑制剂联合可延迟小分子ErbB抑制剂耐药，延长无疾病进展时间[10]；与免疫治疗联合可调节肿瘤免疫微环境，提高免疫治疗疗效[11]。目前有关重组人血管内皮抑制素在晚期肺鳞癌中的临床研究多为重组人血管内皮抑制素联合化疗及免疫治疗一线治疗驱动基因阴性晚期肺鳞癌，尚无重组人血管内皮抑制素联合阿法替尼及替吉奥二线治疗驱动基因阴性晚期肺鳞癌的临床研究。
在驱动基因阴性阴性晚期肺鳞癌的二线治疗中，需要综合评估患者年龄、ECOG评分、器官储备功能及治疗意愿选择合适强度的治疗方案。从联合治疗机制及本团队前期临床观察结果来看，具有抗血管靶向治疗作用的重组人血管内皮抑制素联合小分子ErbB抑制剂阿法替尼及单药替吉奥化疗具有较好的疗效及安全性且患者接受度高，因此本团队正开展一项重组人血管内皮抑制素联合阿法替尼及替吉奥二线治疗驱动基因阴性晚期肺鳞癌的单臂、多中心、前瞻性注册临床研究，以期对晚期肺鳞癌的二线治疗进行积极的探索。
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