浙江省肿瘤医院 乳腺内科 住院医师
上海交通大学医学院 硕士
主要研究方向是自噬在卵巢功能保护中的作用及肿瘤免疫微环境
主持浙江省自然探索基金1项，浙江省卫生厅局级项目1项
参与国家重点研发项目及国自然面上项目各1项
发表多篇SC I文章于npj Breast cancer，Cancer Letter，JAMA Oncology等杂志
以第一作者发表SCI4篇，累计IF 20
BRCA1/2作为乳腺癌最主要的遗传易感基因，在所有乳腺癌中的突变率约为5.3%[1]，BRCA1/2突变携带者终生罹患乳腺癌的累积风险约为70%[2, 3]。BRCA1/2正常情况下以抑癌基因形式存在，主要通过同源重组(Homologous recombination，HR)修复途径参与DNA双链断裂(double strain break，DSB)修复，在该过程中具有核心地位[4]。BRCA1/2突变使同源重组定向修复功能受损，引起基因组不稳定，最终使恶性肿瘤的发生概率增加。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(Poly ADP-ribose polymerase，PARP) 是单链DNA损伤修复的关键分子，在DNA单链断裂(single strain break，SSB)损伤修复中发挥重要作用[5]。PARPi可阻断PARP的功能，在同源重组修复功能缺失情况下，通过合成致死作用导致癌细胞死亡[6]。
近年来，多项PARPi的临床试验结果，为BRCA1/2突变乳腺癌患者的靶向治疗提供了新的选择。目前PARPi已在BRCA1/2突变乳腺癌中取得多项适应症，包括HER2阴性复发高危早期乳腺癌术后辅助强化治疗[7]及转移性乳腺癌的单药治疗[8, 9]，并被国外各大指南作为I级推荐，同时也获得国内乳腺癌指南的推荐。
一、PARPi治疗BRCA1/2突变乳腺癌的作用机制
PARP是一类存在于真核细胞中催化聚腺苷二磷酸核糖聚合的蛋白修饰酶，在DNA修复、转录调节、细胞代谢和死亡中具有重要作用[10]。迄今为止已经发现PARP蛋白家族约有17个成员，其中PARP1占90%以上，PARP2仅占5%左右[11]。PARP1、PARP2 和 PARP3 参与碱基切除修复(Base excision repair，BER)对SSB的修复，而PARP1还参与HR修复过程[12-15]。
PARP1作为家族蛋白中被最广泛研究的重要成员，在一系列细胞应激过程，特别是DNA损伤修复中起了至关重要的作用。在基因毒性的胁迫（genotoxic stress）下，PARP1被招募到有缺口的DNA中并被迅速激活，导致包括其自身在内的多种蛋白发生PARylation修饰，从而启动DNA修复机制[16-18]。因此，PARP1在介导DNA修复中的关键作用为开发PARP1抑制剂治疗人类恶性肿瘤提供了理论依据。尤其是双链断裂（DSB）修复缺陷的癌细胞，如BRCA1/2突变细胞，基于“合成致死”的机理[19-23]，对PARP1抑制剂格外敏感。因此，PARP1也成为炙手可热的癌症治疗靶点。
目前，已获批用于BRCA1/2突变乳腺癌治疗的PARPi作用于不同的PARP靶点[13]，如奥拉帕利作用于PARP1，PARP2和PARP3，而Talazoparib仅作用于PARP1和PARP2。
二、PARPi治疗BRCA1/2突变乳腺癌的临床研究进展
早期乳腺癌（新）辅助治疗
2021年ASCO会议报道OlympiA III期临床试验(NCT02032823)结果，同年发表于新英格兰医学杂志[24]。该研究共招募1836名gBRCA1/2突变伴高危因素的HER2阴性早期乳腺癌患者，按照1：1随机分配至奥拉帕利组和安慰剂组，为期1年。结果显示，奥拉帕利和安慰剂组的3年无浸润性疾病生存期（iDFS）分为别85.9% 和77.1%,降低疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险42%（HR=0.58；99.5%CI：0.41-0.82；P＜0.0001）；3年无远处疾病生存期（DDFS）分别为87.5%和80.4%，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57；99.5%CI：0.39-0.83；P＜0.0001）；3年OS分别为92.0%和88.3%（HR=0.68；99% CI：0.44-1.05；P = 0.024），虽未达统计学差异，但曲线分离明显，最终结果有待更长时间的随访。根据本研究结果，2021 NCCN指南推荐对于携带gBRCA1/2突变的复发高危三阴性乳腺癌(TNBC)和含紫杉、蒽环类药物新辅助化疗后未达pCR的HER2阴性患者优选奥拉帕利辅助强化治疗。
同样，2021年ASCO会议报道的NEOTALA II期临床研究(NCT03499353)[25]，旨在评估Talazoparib在BRCA1/2突变乳腺癌新辅助治疗中的有效性和安全性。该研究共纳入61例BRCA1/2突变、HER2阴性早期乳腺癌患者，结果表明，根据独立中央审查(ICR)评估的病理完全缓解率(pCR)在可评估人群中为 45.8%（95%CI：32.0-60.6），在ITT人群中为49.2%（95%CI：36.7-61.6）。提示在新辅助治疗中，Talazoparib单药与蒽环类和紫杉类药物联合化疗的pCR率相当。
PARPi单药治疗gBRCA突变转移性乳腺癌
OlympiAD III期临床试验[9]共纳入302例 BRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者，按照 2∶1 的比例随机分配至奥拉帕利组(300 mg，每日两次) 或医生选择的化疗组(卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨)。奥拉帕利组客观缓解率( Objective response rate，ORR)相比标准化疗方案组明显提高，分别为59.9%（95%CI：52.0-67.4%）和28.8%（95%CI：18.3 - 41.3%）。中位无进展生存期( Progression free survival，PFS) 分别为 7.0 个月和 4.2 个月，疾病进展或死亡风险降低了42%（HR = 0.58，95%CI：0.43 - 0.80，P < 0.001）。延长随访发现，奥拉帕利用于一线治疗的中位总生存期(Overall survival，OS) 较标准化疗方案组显著延长(22.6个月vs 14.7个月，HR=0.51；95％CI：0.29-0.90；P=0.02) 。LUCY IIIb 期研究[26]共纳入252例BRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者，给予奥拉帕利(300mg，每日2次)，中期研究结果显示，中位PFS为 8.1个月（95％CI：6.93-8.67），临床缓解率(clinical response rate，CRR)为 48.6%。该研究数据与OlympiAD 研究的结果相一致，进一步佐证了奥拉帕利在BRCA1/2突变转移性乳腺癌中的价值。
EMBRCA是一项开放、随机的III期临床研究[26]，将431例BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者随机按照2∶1的比例分配至Talazoparib(1mg，每日一次) 组和医生制定的化疗组(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨或长春瑞滨)。Talazoparib 组患者中位PFS明显延长(8.6个月vs 5.6个月，HR=0.54；P<0, 0001)；其ORR也显著高于标准化疗组(62.6% vs 27.2%，HR=4.99；P<0.0001)。Talazoparib 组患者中位OS为22.3个月(95%CI：18.1-26.2)，化疗组为19.5个月(95%CI：16.3-22.4)，无统计学差异（HR=0.76；P=0.105）。根据上述OlympiAD、EMBRCA两项临床研究结果，NCCN指南推荐奥拉帕利、Talazoparib用于BRCA1/2胚系突变、HER2阴性转移性乳腺癌的优先治疗。
BRAVO III期临床试验[27]共纳入215例 BRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者，按照2∶1的比例随机分配至尼拉帕利组(300 mg，每日一次) 或医生选择的化疗组(艾立布林、吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨)。最终分析显示尼拉帕利组（n=141）和化疗组（n=74）的中位PFS分别为4.1个月和3.1个月（HR=0.96；95% CI：0.65–1.44；P=0.86），ORR分别为 35%和31%，另外，在TNBC亚组，尼拉帕利组的ORR显著高于化疗组，分别为32%和9%（P=0.05），提示TNBC是潜在的优势人群。BRAVO研究虽未证实尼拉帕利更优于医师选择的化疗，但也提示尼拉帕利有与化疗可比的临床疗效。
2021 ASCO会议首次报道了中国乳腺癌人群PARPi的研究（BGB-290-201）[28]，这是一项帕米帕利治疗中国gBRCA1/2突变局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者的Ⅱ期研究(NCT03333915)，共纳入88例患者，其中TNBC队列的ORR为38.2%(n=21/55)，HR阳性且HER2阴性队列的ORR为61.9%(n=13/21)。TNBC亚组分析显示，帕米帕利1线、2线和3线治疗的ORR分别为66.7%、34.5%、 9.1%，提示既往早期使用获益更明显。该研究为中国gBRCA1/2突变的局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。
PARPi联合化疗治疗gBRCA突变转移性乳腺癌
BROCADE3 Ⅲ期临床研究[29]共纳入509例HER2阴性gBRCA1/2突变晚期/转移性乳腺癌患者，按照2:1的比例随机分配至Veliparib+紫杉醇+卡铂组（Veliparib组，n=337）和安慰剂+紫杉醇+卡铂组（对照组，n=172）。Veliparib组中位PFS为14.5个月，对照组中位PFS为12.6个月，Veliparib组较对照组疾病进展风险降低29% (HR= 0.71，95%CI：0.57–0.88；P=0.0016)。Veliparib组中位OS为33.5个月,对照组中位PFS为28.2个月 (HR=0.95, 95%CI：0.73–1.23；P=0.67)，未能达到统计学差异，但显示出延长趋势。Veliparib组在3年的PFS率(25.7% vs 10.7%)和OS率(46.4% vs 39.3%)均高于对照组。这是第一个评估PARPi与铂类联合治疗晚期gBRCA突变乳腺癌患者的III期临床研究，采用了PARP捕获能力较弱的Veliparib，在降低严重不良反应的同时，还获得了显著的PFS延长，拓展了PARPi的临床应用。
PARPi联合免疫治疗gBRCA转移性乳腺癌
前期研究表明[30]，PARPi作用后细胞的DNA损伤水平增高，双链DNA片段释放进入细胞质中，从而激活STING通路(干扰素基因激活分子)，STING通路是胞浆DNA激活的固有免疫通路，该通路的激活可以诱导抗肿瘤免疫反应，如引起肿瘤特异新抗原的产生、诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫反应、新抗原负荷、新抗原克隆性和T细胞激活，这些过程均与患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效有关。此外，DNA损伤的增加促进DNA损伤感受激酶（包括ATR、ATM和Chk1）的激活，可以诱导PD-L1的表达。上述机制提示PARPi与免疫治疗联合可发挥协同抗肿瘤作用。
TOPACIO研究[31]在2018年ASCO上亮相，首次证实PARPi联合ICIs对tBRCA突变晚期或转移性TNBC具有较高疗效。该研究共入组55例TNBC患者，在尼拉帕利联合帕博利珠单抗的意向治疗分析（intention to treat analysis, ITT）人群中ORR达21%，其中，tBRCA突变的患者中ORR高达47％(7/15)，中位PFS为8.3个月。该研究的ORR略低于PARPi单药在gBRCA突变人群（奥拉帕利55％，他拉唑帕利62％），但是中位PFS是高于这两个PARPi单药在TNBC亚组中的数据（奥拉帕利5.5个月，他拉唑帕利5.8个月）。该研究结果显示尼拉帕利联合帕博利珠单抗在晚期或转移性TNBC患者中提供了较可观的抗肿瘤活性，在具有tBRCA 突变的患者中具有更高的反应率，并具有可耐受的安全性，值得进一步研究。
MEDIOLA研究[32]进一步探索gBRCA1/2突变患者PARPi联合ICIs的疗效。该研究于2019年ESMO上公布，共纳入34例HER2阴性BRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者，首先给予奥拉治疗1个月时间，激活肿瘤的免疫原性，再加用度伐利尤单抗，结果显示奥拉帕利联合度伐利尤单抗客观缓解率高达63.3%，既往化疗≤1线的患者ORR为70%。发生缓解的患者表现出持久的获益，中位缓解持续时间(DOR)为9.2个月，中位PFS和OS分别为8.2个月（95%CI：4.6-11.8）和21.5个月（95%CI：14.4-25.5）。以上研究提示PARPi和ICIs联合治疗gBRCA1/2突变转移性乳腺癌患者具有良好的抗肿瘤活性和安全性。
三、问题与展望
PARPi作为首个基于“合成致死”理念的抗肿瘤药物，无论是单药还是联合治疗都在gBRCA突变的乳腺癌中显示出良好的抗肿瘤活性，与此同时，PARPi的耐药势必会成为我们所面临的挑战。同源重组修复功能的恢复是PARPi耐药的重要机制，其中很大一部分源于BRCA1/2基因的回复突变，然而，回复突变的具体机制、突变类型及频率尚不明确。目前，已有研究表明某些药物可增强PARPi敏感性并逆转耐药，如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)抑制剂、表观遗传药物（如组蛋白去乙酰化抑制剂(HDACi)和组蛋白甲基转移酶抑制剂（EZH2i）等。延缓或逆转耐药，选择合适的生物标志物使PARP抑制剂的使用更加精准是值得我们进一步研究的方向。
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