汕头市中心医院乳腺疾病诊疗中心副主任医师，硕士研究生导师
汕头市中心医院科研大数据中心副主任
荷兰格罗宁根大学博士
2017年度国家优秀自费留学生奖（全球500名）;
“第一届 (2021)全国博士后创新创业大赛”优胜奖;
2020-2021年度“汕头市青年岗位能手”称号
中国抗癌协会整合肿瘤学分会青年委员
广东省医师协会乳腺癌分会青年委员
广东省中医药学会乳腺癌专业委员会委员
汕头市抗癌协会理事
汕头市青年博士联合会理事
Frontiers in Oncology 杂志编委
本科曾于牛津大学John Radcliffe医院临床实习 从事乳腺肿瘤的临床、科研、教学及科普工作，擅长乳腺癌良恶性疾病的多学科综合诊治。
作为负责人，承担国家自然科学青年基金项目、广东省自然科学基金、广东省普通高校重点科研平台和科研项目及汕头市科技计划项目等多项科研项目，科研总经费达200万。
以第一/通讯作者作者身份在Nature Communications, Cancer Treatment Reviews, Breast Cancer Research等杂志发表SCI文章10篇，总影响因子66。其中单篇最高影响因子14.9；单篇最高被引用154次，入选ESI高被引论文。
新辅助治疗作为早期乳腺癌系统治疗中重要的一环，其目的是使肿瘤降期以增加手术切除率、保乳率和保腋窝手术的比率，同时消除可能存在的循环肿瘤细胞或器官中的微小转移灶。另外，新辅助治疗的一个重要作用是为临床医生提供在体的肿瘤药物敏感信息，并根据治疗的反应评估患者的预后，进而为后续的个体化治疗提供指导 [1]。
研究表明新辅助治疗后达pCR患者预后显著优于non-pCR患者，特别是HER2阳性及三阴性乳腺癌患者，达到pCR预示着长期生存获益 [2]。因此，目前的研究主要是探索针对non-pCR患者进行辅助强化治疗，如CREATE-X研究是针对HER2阴性、新辅助治疗后未达pCR患者，给予卡培他滨升阶辅助治疗 [3]。又如KATHERINE研究是针对HER2阳性新辅助治疗后未达pCR患者，给予T-DM1升阶梯辅助治疗 [4]。
然而，即便取得pCR，仍有部分患者最终会出现肿瘤复发转移。据文献报道pCR患者的复发转移率为11-38% [2,5-6]。这提示我们对于新辅助治疗后获得pCR的“某些”患者，仍然有强化治疗的必要性。但目前临床上并没有针对这部分患者的强化辅助治疗策略。究其原因，一方面是pCR患者总体预后好，盲目地进行整体人群的强化治疗，难以给患者的生存带来显著性的改善；另一方面还不可避免带来治疗的毒副反应的增加。ExteNET研究中，在完成1年标准曲妥珠单抗辅助治疗的基础上，序贯奈拉替尼1年可以进一步延长HER2阳性乳腺癌患者的无病生存期。但对其纳入的38例新辅助治疗后获得pCR患者的数据进行探索性分析，结果显示，5年的iDFS奈拉替尼组为84.0%，安慰剂组为74.2%（HR 0.44，95% CI 0.06‒1.89），8年的OS率奈拉替尼组为93.3%，对照组为73.7%（HR 0.40，95% CI 0.06-1.88），对于pCR亚组使用奈拉替尼强化治疗并未显著改善患者预后 [7]。另外一项包含27,895名患者的meta分析中，对于pCR患者，无论后续是否给予辅助强化化疗，两组的预后相似(P = 0.60) [8]。
因此，如何识别肿瘤复发的危险因素，从而精准的筛选出需要辅助强化治疗的高复发风险的pCR患者，是解决这个问题的关键。虽然目前国内外很多研究关注接受新辅助治疗后获得pCR乳腺癌患者的预后及其影响因素，但时至今日，pCR患者的预后因素并不十分明确。 已有的研究主要集中在对患者临床病理特征的探索，如患者的种族、绝经状态、临床分期、腋窝淋巴结状态、分子亚型、新辅助治疗方案等。多数研究结果提示，新辅助治疗前高的T分期和N分期是pCR患者预后更差的独立预测因子 [9-11]。本团队在一项入组1,913名患者的回顾性多中心研究中进一步证实了上述结果 [12]。以上结果提示新辅助治疗前患者的肿瘤负荷越大，即使接受新辅助治疗后达到pCR，这部分患者后续肿瘤的复发转移风险也相对较高，术后需要进行密切的随访以尽早发现复发转移病灶，另外也可能需要对这部分患者进行术后强化辅助治疗来降低肿瘤的复发风险。此外，也有研究对HER2状态在pCR患者中的预后价值进行了探索，结果并不一致。部分研究认为HER2阳性与pCR患者预后更差显著相关 [10-11]， 而Chaudry等的研究与我们团队的研究一致发现，HER2状态与pCR患者的预后并不相关 [12-13]。造成上述不一致研究结果的一个可能原因是在不同研究当中使用抗HER2治疗患者的比例不同。Chaudry等的研究与我们团队的研究中，80%的HER2阳性患者接受了抗HER2治疗 [12-13]；而在另外一项研究中，只有63%的患者接受了抗HER2治疗，因此有更多的患者无法从抗HER2治疗中获得生存的获益 [11]。
关于新辅助治疗方案是否影响pCR患者预后方面，目前文献中也并无统一的研究结果。有研究提示，新辅助治疗方案并不影响pCR患者的预后。如一项纳入 721 例接受新辅助治疗并获得pCR 患者的研究显示，与新辅助治疗使用含紫衫/蒽环类药物方案的患者相比，使用只含蒽环类药物方案患者的无复发生存率并无显著差别 [14]。 但是，又有研究提示，在获得pCR的HER2阳性乳腺癌患者中，新辅助治疗阶段采用双靶治疗的患者预后显著优于单靶治疗的患者 [15]。综上所述，单纯依靠患者常规的临床病理特征及治疗方案难以精准有效鉴定出具有高危复发风险的pCR患者。由于肿瘤的生物学行为深受包括肿瘤本身及微环境的影响，肿瘤微生态相关因素可能通过影响肿瘤的生物学行为从而进一步决定pCR患者的预后。因此，基于肿瘤基因组学、蛋白质组学、代谢组学、循环肿瘤细胞和ctDNA等工具对肿瘤微生态相关因素的探索有望优化高危复发风险pCR患者的筛选，从而进一步指导患者的个体化治疗策略。
本团队在新辅助治疗后达到pCR的患者中，利用蛋白组学的方法分析了发生复发转移和未发生复发转移患者原发肿瘤的差异表达蛋白，共鉴定出127个差异蛋白。通过进一步的生信分析，我们筛选并验证了ALDH3A2作为潜在生物标志物可用于预测新辅助治疗后获得pCR患者的肿瘤复发风险。ALDH3A2低表达的患者肿瘤的复发风险明显升高 [12]。ALDH3A2，属于醛脱氢酶家族3，其作用是催化长链脂肪醛氧化为脂肪酸，减少脂肪醛在细胞中的积累，从而减少脂质过氧化对细胞的损伤，这是细胞解毒和脂质代谢所必需的过程。脂质代谢通路在乳腺癌复发转移中发挥重要的作用，对脂质代谢异常的进一步分析探索将有助于了解pCR后肿瘤的复发转移机制，从而有望开发针对脂质代谢调控相关的新治疗靶点，最终改善高复发风险pCR患者的预后。
近年来，ctDNA相关研究也显示出其在pCR患者中的预后预测价值。在III期临床试验PEARLY研究中，接受新辅助化疗的II-III期三阴性乳腺癌患者（N=465）在治疗前接受ctDNA检测，研究发现，新辅助治疗前基线ctDNA水平能够预测患者的预后，校正了临床T分期、N分期及pCR状态后，其仍然是患者预后的独立预测因子 [16]。在pCR患者中，基线ctDNA低水平患者的1年无病生存率明显高于ctDNA高水平患者(98% vs. 61.3%) [16]。基线ctDNA水平在接受新辅助治疗患者中的预后价值在其他研究中也得到验证 [17,18]。另外，新辅助治疗前后ctDNA持续阳性患者，后续肿瘤复发风险较ctDNA由阳性转为阴性患者也大大提高 [17]。上述结果提示，基线或治疗后ctDNA水平可作为潜在工具筛选出高危复发风险的pCR患者，从而为后续设计强化辅助治疗相关临床研究奠定基础。
除此之外，在提倡精准治疗的今天，多基因检测手段的加入，能够更精准的判断患者的预后并指导治疗。如Oncotype DX [19]、Mamaprint 70基因 [20]等工具可用于评估HR阳性早期乳腺癌患者的肿瘤复发风险，并评估化疗可能为患者带来的生存获益。又如Blueprint 80基因检测可对肿瘤进行分子分型，相比于传统的IHC分型，基于Blueprint的肿瘤分型能更精准的指导患者的新辅助治疗策略 [21]。但是，目前并没有多基因检测工具用于预测新辅助治疗后pCR患者的肿瘤复发风险，因此，开发多基因检测工具用于预测pCR患者的肿瘤复发风险，是未来非常值得探索的研究方向。目前，本团队正在开展一项多中心回顾性研究，旨在建立基于肿瘤微生态相关指标的多因素预测模型，用于预测pCR患者的预后，我们也期待这一研究的结果。
在准确识别高危复发风险pCR患者的基础上，通过设计相关临床试验，探讨辅助强化治疗在此类患者中的应用价值，将有望优化pCR患者的治疗策略，避免过度治疗或治疗不足，进而改善患者的预后。
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