中国医学科学院肿瘤医院山西医院 消化一病区
主要从事消化道肿瘤的个体化诊疗及临床转化
近3年发表SCI论文6篇，10分以上1篇，其中第一作者1篇（IF 3.85）
食管癌是全球癌症死亡的第六大原因[1]。同样也是中国常见的恶性肿瘤，2020年新发病人数超过30万；食管癌死亡率位居中国恶性肿瘤死亡第四位，2020年死亡病例达到30.1万。尤其是食管鳞状细胞癌（ESCC），占到90%以上，具有明显的区域分布特征[2]。然而，有多数患者在初诊时已经是晚期，失去手术治疗的机会[3]，晚期食管癌的疗效一直差强人意。随着免疫治疗的到来，原本停滞不前的食管癌相关研究取得了前所未有的进展。在食管癌的二线治疗中，KEYNOTE-181[4]和ATTRACTION-3[5]的结论给出了新的治疗选择，研究发现帕博利珠单抗在优势人群（PD-L1 CPS≥10）中能显著延长OS，而纳武单抗在17.6个月的随访期内OS同样明显高于化疗（不考虑PD-L1表达），但PFS未见获益。ESCORT[6]也证实了卡瑞利珠单抗改善了部分晚期转移性食管癌二线及二线治疗后患者的生存期,但是依然获益有限。KEYNOTE590[7]和ORIENT15[8]、ESCORT-1st[9]、CHECKMATE648[10]、Jupiter06[11]均证实了免疫检查点抑制剂联合标准化疗在一线治疗晚期食管癌取得成功。随着免疫治疗从后线向前线乃至围手术期治疗的推进，免疫联合治疗逐步成为肿瘤内科医生手中的利器。
食管癌的二线治疗
食管癌二线治疗目前主要以单药PD-1抑制剂治疗为主，KEYNOTE181、ATTRACTION3、ESCORT研究奠定了免疫检查点抑制剂在食管癌二线治疗的地位。
在Ib期多队列研究KEYNOTE-028[12]中首次证实了帕博利珠单抗治疗晚期食管癌的疗效和安全性。Ⅱ期临床研究KEYNOTE-180[13]进一步证实了帕博利珠单抗三线及以上治疗晚期食管癌的持续疗效及可控的不良反应。随机III期试验KEYNOTE181[4]进一步探索了在一线治疗失败的食管癌患者中免疫治疗的疗效和安全性。在这项研究中，628例患者按照1:1随机分为帕博利珠单抗组和化疗组，化疗组接受由研究者选择的化疗方案。在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的生存期有较为明显的延长（9.3个月比6.7个月，P=0.0074），12个月的生存率同样有所提高（43%比20%）。在食管鳞癌患者中中位生存期分别为8.2个月和7.1个月（HR 0.78，P=0.0095），在所有食管癌患者中中位生存期均为7.1个月（HR 0.89，P=0.056）。帕博利珠单抗治疗组的3级以上不良反应发生率为18.2%，化疗组中为40.9%。这一结果表明，在一线治疗失败后的转移性食管鳞癌和PD-L1 CPS≥10的患者中，与化疗相比，帕博利珠单抗免疫治疗显著延长了总生存期，安全性也更好，而且治疗的依从性也相对较好。
ATTACTION3[5]对比了纳武利尤单抗和化疗在一线治疗失败的无法手术的晚期或复发的食管鳞癌患者中的疗效和安全性，有209例患者接受了纳武利尤单抗治疗，208人接受化疗。在至少17.6个月的随访时间里，纳武利尤单抗组的总生存期明显高于化疗组（mOS，10.9个月对比8.4个月，死亡风险比HR 0.77，P=0.019），纳武利尤单抗组有38例(18%)出现了3级以上的不良反应，而化疗组有131名(63%)，纳武利尤单抗组中有两例出现治疗相关死亡（间质性肺疾病和局限性肺炎各1例），化疗组有3例（肺炎、脊髓脓肿、间质性肺疾病各1例）。从研究结果来看，与化疗相比，纳武利尤单抗可显著提高晚期食管鳞癌患者的总生存期，并有良好的安全性，而且生存获益与PD-L1的表达情况无关。在生活质量方面，纳武利尤单抗治疗组同样有显著改善。
黄镜教授等人进行了一项随机多中心III期临床试验[6]，比较了卡瑞利珠单抗对比多西他赛或伊立替康治疗一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者。228人接受了卡瑞利珠单抗治疗，220人接受化疗。中位生存期分别为8.3个月对比6.2个月（风险比 HR 0.71，双侧P=0.0010）。最常见的3级以上不良反应是贫血（卡瑞利珠单抗组对比化疗组：3%对比5%）、肝功能异常（2%对比＜1%）以及腹泻（1%对比4%）。与治疗相关的严重不良事件发生率分别为16%对比15%。结果表明二线应用卡瑞利珠单抗显著延长了食管鳞癌患者的生存期，不良反应也是安全可控的，而且与化疗相比，卡瑞利珠单抗可以显著降低生活质量下降的风险。
食管癌的一线治疗
一项来自全球多中心的大型III期随机对照研究探索了食管癌一线免疫治疗联合化疗的疗效和安全性（KEYNOTE-590）[7]。749例患者随机分为帕博利珠单抗联合化疗组（373例）和安慰剂联合化疗组（376例）。结果显示不论是在鳞癌患者（6.3个月比5.8个月，P＜0.0001）、PD-L1 CPS≥10的患者（7.5个月比5.5个月，P＜0.0001）或是在全部随机人群（6.3个月比5.8个月，P＜0.0001）中，帕博利珠单抗联合化疗的PFS均显著优于安慰剂联合化疗组。在安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗组3级以上不良反应发生率为72%（266例），安慰剂联合化疗组为68%（250例）。由此可见，帕博利珠单抗联合FP方案化疗可显著提高食管癌患者一线治疗的无进展生存期，并且该方案安全可控。而基于KEYNOTE-590所示的免疫联合化疗的优效性以及在实体瘤中仑伐替尼联合帕博利珠单抗所显示的良好的抗肿瘤活性，LEAP-014研究目前正在探索一线化疗基础上加用免疫联合抗血管生成靶向药物的有效性及安全性。
CHECKMATE649[14]评估了HER2阴性的胃、胃食管交界处癌及食管腺癌患者中一线免疫治疗联合化疗的疗效和安全性，随机将1581例患者随机分为纳武利尤单抗联合化疗组（789）和单化疗组（792），中位随访时间联合治疗组为13.1个月，单化疗组为11.1个月。在PD-L1 CPS≥5的患者中，联合治疗组对OS（14.4个月比11.1个月，P<0.0001）和PFS（7.7个月比6.0个月，P<0.0001）均有显著改善，联合治疗组的死亡风险降低了29% (HR 0.71 [98.4% CI 0.59~0.86]；P<0.0001)，而且mOS提高了3.3个月，联合治疗组的12个月生存率也高于单化疗组（57%比46%），与单纯化疗相比，进展或死亡的风险降低了32%（HR 0.68[98%CI 0.56~0.81]；P＜0.0001）。而且不论是在PD-L1 CPS≥1的患者中（14.0个月比11.3个月，P＜0.0001）还是在全人群中（13.8个月比11.6个月，P=0.0002），联合治疗组的OS均有显著提高。在安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组3级以上不良反应发生率为59%，单纯化疗组为44%，两组中发良反应发生率最高的是恶心、腹泻和周围神经病变。联合治疗组中有16例（2%）发生与治疗相关的死亡，而化疗组中发生4例（1%）。从结果来看，纳武利尤单抗在晚期胃癌、胃食管交界处癌或食管腺癌患者中的一线治疗中，OS、PFS和安全性方面均显示出优越性，纳武利尤单抗联合化疗也可作为此类肿瘤的一线标准治疗。
ESCORT-1st研究[9]是徐瑞华教授牵头的全球首个针对晚期食管鳞癌一线免疫联合化疗的III期临床研究。卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位生存期为15.3个月，而安慰剂联合化疗组的中位生存期为12.0个月(单侧P＝0.01) 。卡瑞利珠单抗联合化疗组的无进展生存期为6.9个月，而安慰剂化疗组为5.6个月 (单侧P＜0.001)。卡瑞利珠单抗组和安慰剂组分别发生了63.4%和67.7%的3级以上不良反应，其中包括有9例和11例与治疗相关的死亡。结果发现在晚期或转移性的食管鳞癌患者中，在化疗基础上联合卡瑞利珠单抗可有效提高总生存期和无进展生存期。
黄镜教授进行的一项II期临床研究中评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗在晚期食管鳞癌患者中的疗效及安全性，在其中的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+紫杉醇脂质体+奈达铂队列中显示出较好的疗效[15]，该队列共入组30例患者。结果显示，中位中位随访时间24.98个月，DCR达到96.7%，ORR达到80%，中位持续缓解时间达9.77个月，中位PFS为6.85个月，中位OS为19.43个月，而且最长生存时间在截止时间尚未达到，其中5例疗效评价达到CR的患者PD-L1 CPS评分均在10分以上。最常见的三级以上不良反应为白细胞减少（83.3%）、中性粒细胞减少（60%）以及AST升高（26.7%），研究过程中没有发生与治疗相关的死亡事件。本次单臂研究提示以上方案作为晚期食管鳞癌一线治疗方案疗效客观，且安全可控，但仍需进一步随机III期研究来证实。
徐瑞华教授牵头的JUPITER-06[16]结果显示，与安慰剂联合化疗相比，特瑞普利单抗联合TP方案化疗一线治疗晚期或转移性食管鳞癌患者可显著改善无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。与对照组相比，特瑞普利单抗联合化疗可使疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，P＜0.0001），且中位OS显著延长（17.0 m vs. 11.0 m，HR=0.58，P=0.0004），死亡风险降低42%，ORR提高了17.2%。在关键亚组分析中，无论PD-L1表达状态如何，特瑞普利单抗联合化疗组均显示出了治疗有效性。在安全性方面，最常见的免疫相关不良反应（发生率≥4%）包括皮疹、甲状腺功能减退和瘙痒。
辅助治疗
对于手术后复发风险高的食管癌患者，目前还没有标准辅助治疗方案。R.J. Kelly等人开展的CheckMate 577[17]研究，评估了纳武利尤单抗作为食管或胃食管交界处癌手术后辅助治疗的作用。共入组794例经新辅助放化疗后进行R0切除的患者，按照2:1随机分组，实验组治疗时间最长1年。该研究中位随访时间为24.4个月，其中532名患者接受纳武利尤单抗治疗，262名患者接受相同治疗时间窗的安慰剂。接受纳武利尤单抗治疗的患者中位无病生存期为22.4月(95% CI， 16.6~34.0)，而接受安慰剂治疗的患者中位无病生存期为11.0个月(95% CI，8.3~14.3)(疾病复发或死亡风险比0.69；96.4% CI 0.56~0.86；P<0.001)。治疗过程中发生的3级或4级不良事件在纳武利尤单抗组和安慰剂组中分别有71名(13%)和15名(6%)。在纳武利尤单抗组和安慰剂组中分别有9%和3%的患者出现了因不良事件而终止研究。结果表明接受纳武利尤单抗辅助治疗的患者无病生存期明显长于接受安慰剂治疗的患者。
新辅助治疗
对于局部晚期食管癌，常规推荐进行新辅助治疗，术前同步放化疗循证医学证据也比较充分，已有临床研究证实，术前同步放化疗联合手术治疗比单纯手术治疗更能让患者有生存获益。围手术期化疗对于远端食管癌和胃食管结合部癌是一个可选的方案。随着免疫检查点抑制剂在食管癌后线治疗的地位确定，也陆续有多种PD-1单抗类药物在食管癌术前进行化疗联合免疫检查点抑制剂的新辅助治疗研究。Smita Sihag等教授为了确定局部晚期食管癌患者接受新辅助免疫治疗和放化疗后进行食管癌切除术的安全性和可行性，回顾性分析了接受新辅助免疫治疗和放化疗(n = 25)或单纯放化疗(n = 143)的患者，主要终点为30天主要并发症的风险(Clavien-Dindo分级系统3级)，采用多变量对数二项回归模型在组间进行评估，以获得调整后的相对风险比。次要终点为手术间隔时间、30天再入院率和30天死亡率。所有患者都成功完成了新辅助治疗，并进行了R0的食管切除术。年龄、性别、表现状态、临床分期、组织学亚型、手术类型和手术方式在各组间相似。新辅助免疫治疗与发生主要肺疾病的风险统计学上的显著增加无关(相对风险，1.43;95%置信区间0.53 ~ 3.84;P = 0.5)，吻合口(相对风险，1.34;95%置信区间0.45-3.94;P = 0.6)，或其他并发症(相对风险，1.29;95%置信区间0.26-6.28;P = 8)。免疫检查点抑制剂组到手术的中位间隔(四分位数范围)为54天(47-61天)，而对照组为53天(47-66天)(P =0.6)。微创入路成功率为72%，仅有1例转化。免疫检查点抑制剂组的30天死亡率和再入院率分别为0%和17%，对照组分别为1.4%和13%。初步证明在新辅助免疫治疗和标准放化疗的局部进展期食管癌患者，进行食管切除术是安全可行的。
张亚伟团队[18]采用紫杉醇（多西他赛或紫杉醇）联合铂类（顺铂或卡铂）新辅助化疗联合免疫治疗（帕博利珠单抗或卡瑞利珠单抗或信迪利单抗），研究共纳入38例患者，35例进行了R0切除（92.11%），出现术后并发症10例（26.32%），术后完全病理缓解13例（34.21%），16例达到主要病理反应（42.11%）。但在新辅助治疗过程中仍有部分患者出现疾病进展而无法手术，所以食管鳞癌患者的新辅助化疗联合免疫治疗值得进一步探索，但需要慎重进行患者筛选。
特瑞普利单抗在食管鳞癌新辅助治疗中的探索正在进行中。
PD-L1单抗
与PD-1类似，PD-L1可以阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。与PD-1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1结合，而PD-1单抗与PD-1结合。首先，只阻断PD-1~PD-L1通路，并不影响PD-1~PD-L2通路，理论上来说，或可避免间质性肺炎等免疫相关不良反应的发生。其次，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1~PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。理论上来说，PD-1单抗耐药的情况下，更换PD-L1单抗后或可重新对免疫治疗敏感。但就当前临床研究来看，王洁教授通过“镜像法则”对PD-1单抗和PD-L1单抗相关研究进行了比较[19]，结果显示PD-1单抗总体疗效优于PD-L1单抗，不良反应方面没有显示出统计学差异。两者仍需进行头对头比较来进一步比较疗效及不良反应。
免疫治疗让我国食管癌的治疗步入高速发展的快车道，不同免疫检查点抑制剂在食管癌治疗上呈现出百花齐放的态势，但针对不同患者的个体化及精准化诊疗对肿瘤科医生同样是不可避免的挑战，免疫检查点抑制剂的选择及联合方案的制定已然成为考验。不同于放化疗已经成熟的不良反应管理，免疫检查点抑制剂相关毒性的发生可能更为隐蔽，其管理同样不容忽视，安全性仍然是我们在治疗过程中需要放在首位考虑的。
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