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【35under35】祝鸿程医生:免疫时代放射治疗在食管癌中的进与退

2022年07月27日
作者:祝鸿程
医院:复旦大学附属肿瘤医院

   

               
祝鸿程
主治医师

医学博士,复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主治医师

主要从事胸部肿瘤放射治疗和综合治疗及放射敏感性转化研究

欧洲肿瘤内科学会(ESMO) Young Oncologists Committee Member,欧洲癌症研究协会(EACR) Ambassador,美国放射肿瘤学会(ASTRO) International Education Committee Member, 美国临床肿瘤学会(ASCO) Journals Editorial Fellow

在Int J Radiat Oncol Bio Phy,Radiother Oncol,Cancer Lett, Transl Lung Cancer Res等期刊发表研究论文十余篇;担任Transl Oncol杂志编委;参编参译多部中英文专著;承担国家自然科学基金、上海市科委、白求恩基金会等多项课题;获得国家发明专利授权2项

2018年获得ESMO Translational Unit Visit Fellowship; 2019年入选ESMO Leaders Generation Program Asia; 2019年亚洲放疗联盟(FARO)大会口头汇报并被评为最佳摘要奖; 2020年欧洲放射治疗学会(ESTRO)大会作为“Late Breaking Abstract”汇报; 2022年获得瑞士苏黎世大学/欧洲肿瘤学院(ESO)高级肺癌研究文凭(CASLU)

肿瘤治疗已进入免疫时代,食管癌免疫微环境和免疫治疗成为备受关注的热点话题[1]。放射治疗是食管癌重要的非手术治疗方法,免疫治疗和放射治疗联合也逐步从理论变成实践,我将分享免疫时代食管癌放射治疗的一些思考。


1. 放疗与免疫联合的理论基础和作用机制

首先我们来简单回顾下肿瘤免疫的基础。图1展示了非常经典的肿瘤免疫循环 [2]:第1步是死亡的肿瘤释放抗原,第2步是抗原与抗原递呈细胞、树突状细胞表面的组织相容性复合体(MHC)形成抗原肽-MHC复合物,第3步是T细胞受体识别抗原肽-MHC复合物,以及B7分子和T细胞表面的CD28结合,双信号启动T细胞激活;第4步是细胞毒性的T细胞通过循环到达肿瘤;第5步是T细胞浸润肿瘤组织;第6步是识别肿瘤细胞;第7步是发挥免疫作用杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫循环7个步骤环环相扣,为放射治疗在肿瘤免疫中参与和发挥作用提供了理论基础。

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图1 肿瘤免疫循环

放射治疗在肿瘤免疫循环中如何发挥作用?首先,放射线通过诱导免疫原性细胞死亡,释放新抗原至免疫系统中,从而影响免疫应答,改善效应T细胞的启动和激活。对应免疫循环的第1、2、3环节。其次,可促进细胞因子释放,诱导T细胞接近被辐照的肿瘤,改善效应T细胞的流入和提高T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用,给免疫系统提呈新抗原,对应第4、5环节。最后,放射线进一步激发辐照肿瘤细胞上的表面分子表达增加,使其更易被细胞毒性T细胞介导的细胞杀伤,对应的第6、7环节。这是一种免疫“搭台”,放疗“唱戏”的模式,这样的“强强联合”是很多学者所期待和追求的(图2)[3]

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图2 放射治疗在肿瘤免疫循环中发挥作用机制

2. 食管癌放射治疗对肿瘤免疫影响

放射线对免疫系统是“双刃剑”(图3),我们该如何优化食管癌放射治疗的临床实践?众所周知,放射治疗包括常规分割放射治疗和立体定向放射治疗。食管癌作为位于空腔脏器上的肿瘤,常用的是单次1.8-2Gy的常规分割放射治疗。但是立体定向放射治疗常用的单次8-10Gy是诱导肿瘤特异性抗原释放的最佳剂量[4]。从照射范围上看,立体定向放射治疗仅照射肿瘤病灶,与正常组织间有较大的剂量跌落,能够激活更多肿瘤抗原的释放,激活T细胞。而常规分割放射治疗照射范围经常包括原发病灶+淋巴结引流区,肿瘤旁淋巴结引流区受到较大剂量的意外照射,局部区域淋巴结和淋巴管的T细胞受到损伤[5]。因此在食管癌的放射治疗中,放射线对免疫系统的抑制作用是不可忽视的。

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图3 放射线对肿瘤免疫的“双刃剑”

A.立体定向放射治疗能够激发肿瘤免疫效应;B.常规分割放射治疗引起局部区域淋巴细胞意外照射;C.放射线对免疫系统可能产生正向或负向的调节作用。

国内外多项研究分析了常规分割放射治疗期间食管癌患者淋巴细胞变化与预后的相关性。美国MD安德森肿瘤中心发现食管癌放化疗期间患者的IV级淋巴细胞下降与不良预后相关,提示自体免疫状态在食管癌疾病控制中的作用[6]。放射治疗对淋巴细胞减少的影响通常是短暂性的,为了进一步探究淋巴细胞恢复与食管癌放化疗预后的关系,该团队回顾了755例I-III期接受放化疗的食管癌患者,明确治疗期间的IV级淋巴细胞下降是总生存不佳独立预测因素,然而治疗结束后的淋巴细胞恢复与预后并无相关性[7]。同时来自荷兰的研究团队也证实接受新辅助放化疗的食管癌患者IV级白细胞下降与生存密切相关[8]。因此,应该采用减少淋巴细胞损伤的治疗方案。

3. 免疫时代局部晚期食管癌的放射治疗

减少预防性的淋巴结引流区域照射,缩小照射野是减少淋巴细胞损伤的方法之一。关于食管癌放射治疗照射范围“累及野”还是“预防野”的争议持续多年。2019年的一项荟萃分析提示累及野和预防野在食管癌新辅助放化疗中都是可行的,累及野技术不劣于预防野技术[9]。2020年四川省肿瘤医院李涛教授团队的一项III期随机对照试验证实在胸部食管鳞癌根治性放化疗中,累及野技术和预防野技术取得相似的生存[10]。2021年我们对ESO-Shanghai 1三期随机对照临床试验进行回顾性分析。入组436例局部晚期食管癌患者均采用累及野技术,中位总生存为44.8个月,3年总生存率为53.6%。37例(8.5%)出现照射野外区域淋巴结失败,其中7例(1.6%)出现单纯淋巴结失败。3年区域内淋巴结控制率为89.7%,3年单独的区域淋巴结控制率为97.9%(图4A)。38.7%的淋巴结受到了40Gy以上的意外照射,41.9%的淋巴结受到了10gy以下的意外照射(图4B)。累及野照射的食管癌患者中,照射野外单独的区域淋巴结复发者较少,总生存结果较好[11]

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图4 ESO-Shanghai1 III期随机对照临床试验再分析

A.总生存(OS),局部控制(LC), 区域内淋巴结控制率(ENC),独的区域淋巴结控制率(ENC only);B.野外复发淋巴结的中位意外照射剂量与复发淋巴结到PTV最近边缘的中位距离关系。

放射线对机体中免疫系统和淋巴细胞的影响是直接的。食管癌放射治疗不仅会有局部区域淋巴结和淋巴管中淋巴细胞的损伤,对全身循环免疫细胞的影响也是不可忽视的。Steven Lin教授团队建立和验证循环免疫细胞有效剂量(EDIC)对食管癌放射治疗后淋巴细胞减少程度及预后的影响,发现EDIC中位值为3.6Gy,EDIC高于4Gy与严重的淋巴细胞减少密切相关,EDIC增加与总生存、疾病无进展生存和无远处转移生存呈负相关 [12]。同时心肺和脊髓受照剂量也会影响到淋巴细胞数量和比例[13]

RTOG-8501奠定了同步放化疗50-50.4Gy的标准放疗剂量[14],然而亚洲很多地区依旧采用大于60Gy的根治性放疗剂量。近年来,荷兰ARTDECO研究[15]、法国CONCORDE研究[16]、以及中国陈明教授团队研究[17]均表明在非选择的食管癌患者根治性放化疗中增加放疗剂量不能提高疗效。放疗剂量需要“量体裁衣”,我们不可能为了保护免疫、保护淋巴细胞而降低必须的根治性照射剂量,但是早期评价对放化疗的治疗反应来决定放疗剂量是制定个体化放疗方案的可行方法之一。新技术的运用如质子治疗等也将为食管癌的精准放射治疗和正常组织的保护提供更多的可能[18,19]

目前国内外已经有多项针对局部晚期食管癌同步放化疗联合免疫治疗的III期临床试验在进行中,包括KEYNOTE-975[20]、RATIONALE-311[21]、ESCORT-CRT[22]、KUNLUN[23]等。这些重磅研究势必将会打开局部晚期食管癌治疗的新格局。在局部晚期食管癌中,放射治疗可适当做“减法”,利用精确诊断减少不必要的预防性照射实现精准的照射靶区,通过个体化疗效评价避免对非选择性病人的高剂量照射减少副反应,借助更先进的技术手段实现正常组织保护的最大化。

4. 免疫时代晚期食管癌的放射治疗

免疫治疗在晚期或转移性食管癌一线和二线治疗中已经成为标准治疗,立体定向放射治疗作为免疫治疗“最佳拍档”,在晚期或转移性食管癌的治疗实践中已经有越来越多的探索。

2015年我中心开始了一项前瞻性II期试验,探究立体定向放射治疗在食管癌治疗后转移灶控制中的安全性和有效性。一共有34例患者中40个寡转移灶纳入分析,其中25例为远处器官转移,15个非区域性淋巴结转移。中位疾病无进展生存时间为13.3个月,2年疾病无进展生存为33.8%。2年总生存为58.0%,2年局部控制率均为92.1%(图5)。研究结果提示对于经过选择的寡转移性的食管鳞癌,立体定向放射治疗联合系统治疗是可耐受且有效的方法[24]

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图五 接受立体定向放射治疗的寡转移食管癌中位疾病无进展生存时间为13.3月,总生存时间为24.6月

一项单臂研究探讨了免疫调节剂胸腺肽联合立体定向放射治疗在经治的/转移性食管鳞癌作用,该研究纳入了31例至少有2个转移灶的食管鳞癌患者。采用立体定向放射治疗对其中一个病灶进行照射,并联用胸腺肽直至肿瘤进展。该研究共取得旁效应组(未照射病灶12周无进展)相比较非旁效应组生存有显著差异,淋巴细胞免疫检测显示治疗后CD8+ T细胞比例旁效应组相比较非旁效应组有统计学差异[25]。2022年一项美国SEER数据库的回顾性研究分析了局部消融治疗在接受化疗的转移性食管鳞状细胞癌患者中的作用,并提出伴有骨/肝以外转移的食管鳞癌患者可以从局部消融治疗和全身化疗中获益[26]

SABR-COMET前瞻性随机对照临床试验首次证实在实体肿瘤寡转移中加入立体定向放射治疗能够显著提高总生存[27]。我中心正在开展的ESO-Shanghai 13前瞻性随机对照临床试验也将为寡转移食管鳞癌联合局部治疗提供临床依据[28]。在晚期或转移性食管癌中,放射治疗可适当做“加法”,在全身系统治疗的基础上加上立体定向放射治疗等局部治疗,发挥放射线对免疫系统的正向调节作用,激活肿瘤免疫潜能,实现强强联合。

5. 总结

肿瘤免疫的发展为食管癌综合治疗开启新篇章,放射治疗是食管癌不可替代的治疗方法之一,应该有增有减,有进有退。“进” 不是莽撞向前,不是只进不退,而是抱着积极的态度去探索和尝试新的治疗方法,进取而不鲁莽;“退”也不是放弃,不是畏葸不前,而是把握尺度,合理使用不同治疗手段。肿瘤治疗需要多学科共同参与,为了更好地发挥不同治疗方法的优势,当进则不让,应退则不避,将能够最大程度地使患者获益。

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