江西省肿瘤医院胸部放疗科 科副主任
江西省肺癌研究所办公室副主任 博士研究生、副主任医师、硕士研究生导师
以色列理工大学瑞本医学院访问学者
中国抗癌协会肿瘤放射治疗专委会青年委员
中国抗癌协会国际医疗交流委员会青年委员
北京癌症防治学会食管癌专业青年委员会常务委员
江西省抗癌协会肿瘤寡转移治疗专业委员会常委兼秘书
江西省医师协会肿瘤放射治疗分会委员
主要从事胸部肿瘤放射治疗和综合治疗及放射性损伤转化研究
背景：肺癌目前是我国发病率及死亡率最高的疾病，而其中非小细胞肺癌发病率占整体肺癌发病率近85%[1]。而在新诊断的非小细胞肺癌中，接近1/3的患者都是Ⅲ期患者[2]。Ⅲ期非小细胞肺癌患者存在高度异质性，疾病的范围和部位存在差异，其治疗的许多方面都存在争议，通常需要有经验的多学科团队讨论确定治疗方案[3]。Ⅲ期非小细胞肺癌在治疗前需要根据其疾病状态、病理分型、分子特征及患者机体状态进行亚组分型。根据其主要治疗手段不同分为可以完全切除的患者、潜在可切除的患者和完全不可切除的患者这三大类患者人群。在临床中容易被忽视一点是：不可切除在多学科讨论之时即被定义，新辅助放疗、化疗、免疫治疗或联合治疗不能更改其不可切除状态。尽管CheckMate-816研究[4]带来了可观的PCR率及MPR率，但对于初始明确为不可切除的患者，诱导治疗降期进而手术是不可取的治疗策略。对于初始明确为不可手术切除的局部晚期非小细胞肺癌，以放疗为主的综合模式是其最主要的治疗模式。Ⅲ期NSCLC与Ⅳ期NSCLC最大的不同在于对于Ⅲ期患者，根治和治愈仍然是我们期望达到的治疗目标。
随着免疫治疗时代的到来，局部晚期不可切除的非小细胞肺癌治疗模式也迎来了巨大的突破。针对PS评分好的不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗模式是同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固1年。在PACIFIC研究中，免疫治疗巩固组的中位OS已经到达47.5月，5年OS率达42.9%，但其5年的DFS仅有33.1%[5]。这也意味着接近2/3的患者并未达到治愈，而是靠免疫治疗延长到了5年的生存期。在国外的多项回顾性研究发现，接受根治性放疗的患者仅占整体人群1/3，并且接受根治性放疗的患者有1/3的患者接受的是序贯放化疗[6, 7]。同时Ⅲ期NSCLC治疗方案的循证医学数据往往存在一些局限性，例如：试验纳入的患者群体具有异质性，分期逐渐发生了改变，以及早期研究没有随机分组、随访时间有限或检验效能常常不足以检出治疗结局的细微差异。随着治疗方法的进步，包括使用更具活性的化疗药物、免疫治疗药物以及放疗技术的改进，都导致局部晚期治疗模式争议巨大。如何解读不可切除Ⅲ期NSCLC的免疫治疗临床试验，结合临床真实事件合理选择个体化治疗模式是临床工作的一个难点。
独领风骚——PACIFIC模式
在2022年的JCO发表了PACIFIC研究的5年生存数据。研究中，709 名患者被随机化 (2:1) 在 CCRT 完成后每两周接受一次度伐利尤单抗辅助治疗或安慰剂治疗持续12个月。加用度伐利尤单抗辅助治疗带来了长期益处，其中5年OS和PFS率分别为 42.9%（安慰剂组为 33.4%）和 33.1%（安慰剂组为19.0%）[8]。在随访早期，亚组分析发现PD-L1表达<25%或者PD- L1表达≥25%的亚组都观察到度伐利尤单抗改善了PFS和OS。尽管PACIFIC研究问世之初，临床工作者对放射治疗联合免疫治疗的信心，期待放射治疗联合免疫治疗打破PD-L1表达阴性患者的疗效差魔咒，但在5年生存数据亚组分析发现，PD-L1表达阴性的这部分病人生存获益不明显，HR为 1.15 (95%CI：0.75-1.75)。基于此尽管美国批准了全人群的适应症，但是在欧洲，EMA并未批准同步放化疗后，度伐利尤单抗在PD-L1＜1%患者中的应用。除去PD-L1阴性人群，PACIFIC研究的另外一个魔咒就是驱动基因阳性人群，携带驱动基因突变的患者，两组中位PFS的HR值为0.90 (95%CI：0.60-1.36)，OS的HR值为1.23 (95%CI：0.85-1.77)。目前以国内吴一龙及陆瞬为主的国内肿瘤学家已经开始探索靶向治疗融入局部晚期患者的治疗新模式。
研究证实免疫巩固治疗的安全性良好，并没有导致过度的毒性；3级以上AE发生率在实验组和安慰剂组分别是30%及26%。其中备受关注的治疗相关性肺炎发生率在实验组发生率为33.9%，其中3级以上为3.6%，安慰剂组分别是26.1%与3.0%。
在真实世界研究中，PACIFIC试验的结果在国际回顾性PACIFICR-R 研究 (n=1399) 中得到证实，研究允许使用 SCRT，从第一剂度伐利尤单抗开始计算的中位 PFS 在全部人群中为21.7个月（95%CI：19.2-24.5）：在接受 CCRT 治疗的患者（77%）中位23.7个月（95%CI：20.1-25.8）；在接受 SCRT 治疗的患者（14%） 中位19.4 个月 (95% CI：12.4- 25.3)[9]。 PACIFIC-R 的生存曲线与PACIFIC 的生存曲线趋势一致，表明相似的平台期和长期获益，即使对于接受 SCRT 治疗的患者也是如此。尽管PACIFIC研究及真实世界奠定了不可切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗模式，但仍有诸多问题亟待解决：1、入组人群为同步放化疗后不进展的患者，PACIFIC试验有270个患者不符合入组条件；2、受限于PS评分、毒性限制、患者依从性，临床中许多患者接受序贯放化疗或单纯放疗；3、接受放化疗的患者20%已经治愈，不需要进一步免疫治疗，如何精确甄别出这些患者；4、寡转移患者也是潜在治愈人群，PACIFIC治疗模式是否可以复制。因此在临床上也开展了包括免疫联合化疗诱导后，同步放化疗联合免疫治疗、序贯放化疗后免疫治疗、不同免疫药物联合的巩固治疗、免疫治疗序贯同步放化疗等诸多新的研究。
张弛有度——序贯放化疗模式
在临床中针对耐受性差，包括高龄、PS评分2分及以上、合并基础心肺功能不全、肿瘤范围太大放疗毒性不耐受、化疗毒性不耐受
存在的问题时，同时在医疗资源欠缺的地区，同步放化疗的使用率也很低。因此，对于不能耐受或无法接受同步放化疗的患者，序贯放化疗应用广泛，也被NCCN、ESMO、CSCO等多个国际协会推荐。然而，尚不清楚免疫点抑制剂能否延长序贯放化疗后未进展的不可切除Ⅲ 期NSCLC 患者的生存期。2022年The Lancet Oncology上发表了了GEMSTONE-301研究，这是首个有序贯放化疗后免疫治疗数据的Ⅲ期临床研究。在2018年10月26日至2020年12月30日期间，381例患者随机分配到舒格利单抗（n=255）或安慰剂（n=126）组，33%的患者接受过序贯放化疗，55%的患者分期为ⅢB期， 16%的患者为ⅢC期。在中期分析的数据截止时，舒格利单抗和安慰剂的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月，舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别为9.0个月及5.8个月，HR为0.64（95%CI：0.48-0.85）；两组的12个月无进展生存率为 45.4%和25.6%。在序贯放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是8.1个月和4.1个月，HR为0.59；同步放化疗组舒格利单抗组和安慰剂组的PFS分别是10.5个月和6.4个月，HR为0.64[10]。GEMSTONE-301研究证实了序贯放化疗患者使用舒格利单抗维持治疗能提高疾病控制时间。同样的阿斯利康公司也开展一项II期研究PACIFIC-6，入组120名PS评分≤2的患者，他们在接受序贯放化疗后没有出现疾病进展，随后分别接受1年或者2年度伐利尤单抗辅助治疗。主要研究生终点是安全性，定义为治疗相关3级及以上AE（TRAEs）的发生率。总体而言，18.8%的患者出现3级及以上AE，10%的患者因肺炎（任何等级）而停止治疗。中位PFS和中位OS分别为10.9月（95%CI：7.3-15.6）和25个月（95%CI：25-NR）。一年OS率为84.1%（95%CI：75.6-89.9）[11]。这两项研究初步证明了免疫点抑制剂巩固治疗在接受序贯放化疗Ⅲ非小细胞肺癌的疗效及安全性，为那些无法耐受同步放化疗的患者后续巩固治疗提供了循证医学证据。两项研究入组人数较少，证据级别偏低、舒格利单抗巩固治疗已经被2022年CSCO指南写入序贯或同步放化疗的3级推荐。我们期待更大规模的针对性Ⅲ期随机对照RCT研究提供更高级别循证医学证据。既往RCT研究已经证实了同步放化疗疗效优于序贯放化疗[12]。前文提及的这两项研究入组人群依然是治疗后未进展的人群，序贯放化疗的ORR是低于同步放化疗的、同时研究的OS数据尚未成熟，中期PFS数据上序贯放化疗是明显劣于同步放化疗。临床上依然需要寻求更多的治疗模式兼顾毒性及疗效，让此类人群得到更好的获益。目前临床上可选策略除了序贯放化疗，还包括单药铂类同步放疗、序贯化疗联合免疫治疗后放疗、放疗联合免疫同步治疗等诸多模式。同时更多需要的是MDT诊断规范及医疗技术的下沉，让更多的肺癌患者得到更科学、个体化的诊疗方案。
推陈出新——免疫巩固治疗再升级
免疫点抑制剂治疗在晚期非小细胞肺癌应用广泛，但仍有诸多病人会原发性或继发性对免疫点抑制剂耐药。从分子机制来说应用单克隆抗体，如TIGIT、TGF-b、NKG2A、CTLA4、CD73等，与互补作用机制相结合，可最大限度地提高免疫治疗的潜在益处并克服抗PD-L1/PD-1抗体的耐药性[13, 14]。双检查点抑制的另一个潜在主要益处可能是长期反应的机会，在晚期恶性肿瘤研究中细CTLA-4通过抑制肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境（TME）中抗原呈递细胞（APC）的CD80/CD86共同刺激来抵消T细胞活化等免疫点抑制剂的耐药治疗[15]。因此能否通过免疫点抑制剂和其他免疫抑制剂联合提高巩固治疗的疗效、提升患者的ORR率、达到更好的疾病控制及更高的生存率成为研究的热点方向。
BTCRC-LUN16-081研究是一项探索局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗后纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗疗效的开放性随机化的II期临床研究。105例患者参加该项研究，一部分入组双药联合组、另外一部分入组纳武利尤单药巩固治疗组。在两组中，患者接受了6个月的治疗，主要终点为18个月PFS率，在单药组和双药组分别是63.7%和67.6%。两组的中位PFS均约为25个月[16]。在双药组中，3级及以上毒副反应发生率52%，而在单药组为38%。该项研究提示了CLTA-4及PD-1抑制剂双免联合治疗对比PD-1抑制剂单药治疗似乎无明显获益。2022年JCO发表了COAST研究探索了免疫点抑制剂联合其他免疫抑制剂在同步放化疗后的巩固治疗的疗效。研究入组189例局部晚期不可切除非小细胞肺癌患者随机1:1:1分为同步放化疗后度伐利尤单抗单药组、度伐利尤单抗联合oleclumab（抗CD73单克隆抗体）组（D+O组）、度伐利尤单抗联合monalizumab（NKG2A单克隆抗体）组（D+M组）[17]，主要研究终点是巩固治疗的ORR率。CD73是一种存在于癌症和免疫细胞表面的酶，参与单磷酸腺苷转化为细胞外腺苷，对肿瘤环境具有免疫抑制作用；NKG2A与主要组织相容性复合物E（HLA-E）的结合，从而对自然杀伤细胞和CD8+ T细胞的抑制。与单用度伐利尤单抗的ORR17.9%相比，D+O组的ORR 为30.0%和D+M组的ORR 为35.5%，其ORR差异分别为 12.1%（95% CI：–2.7-26.9）和 16.7%（95% CI：1.5-32.0）。同时研究发现与单用度伐利尤单抗相比，联合用药的两组均延长了PFS和更高的 12 个月 PFS 率（D+0组：62.6%，95% CI：48.1-74.2；D+M组：72.7%，95% CI：58.8-82.6 vs 单独的度伐利尤单抗：33.9%，95% CI：21.2 至 47.1）。研究因入组PD-L1阴性患者数目不够，未能回答PD-L1阴性人群是否能从免疫联合治疗中得到生存获益。在带来疗效提高的同时，联合治疗并未明显提高AE发生率，3级及以上治疗出现的不良事件在 D+0组、D+M组和单用度伐利尤组分别发生率为40.7%、27.9% 和 39.4%。在COAST研究中，度伐利尤组的研究数据比PACIFIC研究有明显差距，可能跟入组人群特征有关，度伐利尤组40%的患者为IIIA期，而PACIFIC中为53%，免疫联合组分别为45%和51%。度伐利尤组的PS为0分的患者为45%，PACIFIC中为50%，D+O组为55%[17]。在晚期非小细胞肺癌免疫点抑制剂耐药的另外一个热门研究靶点是TIGIT，TIGIT与DCs或肿瘤细胞上表达的CD155结合，诱导CD155 磷酸化并触发信号级联反应，促进免疫耐受性DCs形成，减少白细胞介素-12产生并促进IL-10分泌；TIGIT还可以直接抑制CD8+T细胞效应，防止癌细胞清除[18]。在2020年发表一项II期研究， 在晚期NSCLC中，与阿特利珠单抗和安慰剂相比，阿特利珠单抗加抗TIGIT的TIRAGOLUMAB改善了 ORR和PFS。特别是在PD-L1 ≥50%亚组疗效更加明显，（ORR 66% vs 24%）[19]。目前已有多项临床试验正在评估TIGIT抑制剂在III非小细胞肺癌中的作用。其中III期Skyscraper-03研究中，800名患者将被1：1随机分配到阿特利珠单抗加tiagolumab或度伐利尤单抗作为CCRT后的巩固治疗。迄今为止、抗TIGIT联合免疫点抑制剂治疗在III期非小细胞肺癌的疗效尚不明确。III期非小细胞肺癌的肿瘤负荷低于晚期患者，免疫状态优于晚期患者，放射治疗联合化疗的效应、分子机制与晚期肺癌亦不相同，未来的研究方向不一定要从晚期向局部晚期推进。我们需要结合考虑III期失败的分子机制及生物标志物，确定最有可能从特定治疗和耐药机制中寻求新靶点的开发方向。
强强联合——免疫治疗联合同步放化疗模式
在接受同步放化疗的Ⅲ期非小细胞肺癌，疾病进展导致无法进入后续免疫巩固治疗的概率在5%至30%不等，其主要失败以局部控制失败为主[20-22]。在近年来发表的Keynote系列、Orient系列、Rationale系列等多项的晚期非小细胞肺癌的一线研究中，化疗联合免疫治疗可以将治疗的ORR提升9.3%至28.4%不等[23-28]。为了验证免疫联合放化疗是否能在局部晚期非小细胞肺癌中提升ORR，Keynote799研究应运而生。Keynote799是一项II期研究，入组了216例患者，在接受免疫联合化疗诱导1周期后，同步放化疗联合帕博利珠单抗治疗并用帕博丽珠单抗维持治疗1年。患者分为A组（鳞癌及非鳞癌）和B组（非鳞癌），分别使用紫杉醇联合铂类及培美曲塞联合铂类对治疗方案。在2022年ASCO报道了Keynote799研究的2年随访数据：主要研究终点ORR：两组均为70.5%（95%CI：60-80%）。治疗相关的3级以上AE发生率为64.3%（A组）和50.0%（B组），3级以上肺炎的发病率分别为8%和6.9%。A组的中位PFS为30.6个月（95%CI：16.6-NR），队列B的NR（20.6-NR）为30.6个月（95%CI：16.6-NR），2年PFS率分别为55%和61%。两年OS在队列A和B中分别为64%和71%[29]。与PACIFIC试验相比，Keynote799其主要研究终点ORR明显优于PACIFIC模式的50.6%，同时其2年PFS率及OS率有进一步提升，值得注意的是Keynote799试验中IIIa期NSCLC患者的百分比较低（37%对53%），同时Keynote799入组有个额外的条件是要求3个月体重下降不超过10%及肺功能的要求。除去Keynote799研究，使用纳武利尤单抗的NICOLAS研究及阿特利珠单抗的DETERRED研究设计与Keynote799类似，但其主要研究终点是安全性：其中NICOLAS研究中3级以上肺炎发生率11.7%，1年PFS为53.7%（95%CI：42.0-64.0%）、中位PFS为12.7个月（95%CI：10.1-22.8个月）、中位OS为38.8个月（95%CI：26.8月–NR），1年和2年OS率分别为75.7%和63.7%[30]；DETERRED研究中3级及以上免疫相关AE（irAE）发生率为20%，仅一名患者（3%）报告了3级以上肺炎，但肺部感染发生率高达13%（临床上将免疫治疗或放疗诱发的肺炎与感染性肺炎界定开很难）、中位数PFS为13.2个月，1年OS为80%，1年PFS为55%[31]。这三项研究初步证实了免疫联合同步放化疗的安全性及有效性，相信对于耐受性好的患者，我们给予更强的治疗方案有可能得到更好的ORR及PFS，这部分病人治愈的概率有进步一提升的希望。值得注意的是这几项研究都是无对照的II期研究，循证医学证据相对于PACIFIC研究不足。目前已经有包括PACIFIC-2、CheckMate-73L及KEYLYNK-012在内的多项Ⅲ期在研，能对临床工作的指导给予更充分的循证医学证据。此外同步放化疗联合抗血管、PARPI、TIGIT、CD73/NKG2A、CTLA-4等更多的强强联合模式也在探索中，针对耐受性好的患者，医务人员期寄更高的疾病控制及治愈率。
因人施策——受益人群的精准化筛选
从PACIFIC研究中我们可以看出PD-L1阳性的患者通过免疫巩固治疗得到很好的获益，还有一个部分患者本身通过同步放化疗已经得到治愈，可以不需要接受进一步免疫巩固治疗，避免治疗带的毒性反应及经济负担。目前正在探索的不同治疗策略，因人施策，筛选出精准治疗收益人群。多项研究表明：根治性治疗后，通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 评估的微小残留疾病 (MRD) 的存在对预后有指导价值[32, 33]。Moding等通过回顾性研究评估MRD是否可以用作生物标志物来对哪些接受CRT治疗的患者从巩固免疫点抑制剂治疗中获益进行分层[34]。
在未巩固组接受CRT治疗且治疗前可检测到ctDNA 的患者中，17 名患者在CRT后MRD阳性，且均在随访12个月内复发，而在12名CRT后MRD阴性患者，只有1名患者出现疾病复发。在免疫治疗巩固组中，22人在治疗前可检测出ctDNA ，13人在CRT后MRD阴性，其中2人在12个月内复发。在CRT后MRD阳性的9名患者中，ctDNA水平从巩固治疗前至巩固治疗早期下降的患者与同期水平升高的患者相比，获得了更长的无疾病生存期22 个月比上5个月。此外，在免疫巩固治疗2 个月后，有2名MRD从可检测到不可检测的患者实现了较长的无病生存[34]。因此，ctDNA可能有助于识别已经通过CCRT治愈的患者，并且可以早期甄别出从免疫巩固治疗中获益的患者。但ctDNA的缺点是成本高，缺乏敏感性以及并非所有患者都有可检测的预治疗ctDNA[35]。在一项正在进行的临床试验（NCT04585490）中，CCRT后MRD阴性的患者将接受巩固性度伐利单抗治疗，而MRD阳性患者将接受度伐利单抗加四个额外的铂类化疗周期[36]。此外不同的研究使用的的检测公司、检测平台的异质性也为检测的标准化带来了挑战。在晚期预测免疫点抑制剂疗效生物标志物寻求中、TMB、IFN-γ、蛋白组学、免疫细胞亚群分析的探索性研究都在进行中，但仍无预测价值很高的标志物被发现[37-40]。对于放化疗的生物预测指标的难点在于，治疗前的生物组织学状态能不能代表放化疗后的组织学状态，部分研究发现放疗后PD-L1表达水平、肿瘤微环境改变[41]，但放化疗后组织获取的难度很大限制了转化医学的研究。一种可行的策略是影像组学，随着计算机技术的发展影像组学在肺癌疗效的预测已经趋于成熟[42]，而CT影像学扫描在放化疗的非小细胞肺癌患者可及性非常高、经济负担也很轻。Khalid Jazieh等发现影像组学的影像学评分可以很好预测接受放化疗及度伐利尤巩固治疗的III期肺癌的PFS（C指数介入0.73至0.78）。影像组学的最佳特征仍然缺乏共识，在临床应用影像组学之前，应前瞻性地对其进行评估，并与临床试验中当前的预后和预测金标准进行比较。目前以上研究都是小样本或回顾性研究，在进行中的III期非小细胞肺癌放化疗临床研究中均在探索其潜在标志物、相信伴随着这些临床研究结果浮出水面，我们也有更多方法对人群进行精准施策。
展望
同步放化疗后度伐利尤单抗维持治疗已经成为III期不可切除非小细胞肺癌的标准治疗模式，其5年生存率已经高达42.9%，但其5年的DFS仅有33.1%。如何实现从生存到治愈的跨越是未来的研究方向。目前大部分临床研究都按照PACIFIC研究踏足的方向在探索，未来有更多的潜在人群会成为治愈的对象。GEMSTONE-301研究2年免疫点抑制剂维持治疗，也让医务工作者开始商榷1年的维持治疗与2年的维持治疗，因为目前没有明确的生物学及临床医学依据解答这一问题。免疫点抑制剂治疗的前移包括同步及同步前诱导治疗展现出其优异的疗效，但在应用免疫点抑制剂时肺炎的发生率让我们在担心患者的耐受性，特别是许多肺癌患者本身合并基础肺病及肺功能不全，RTOG0617研究也揭示了高强度治疗带来的毒副反应增加可能抵消掉高强度带来的疾病控制获益[43]。多项回顾性研究发现同步推量放射治疗（PTV50.4Gy、PGTV60Gy）的治疗模式在降低照射剂量的同时并未显示出疗效的劣势[44, 45]。在免疫联合放化疗同步治疗的时代，通过质子放射治疗、降低放射治疗剂量、改变同步化疗强度都可能是潜在的高效低毒治疗方向。除此之外通过免疫学参数（例如细胞计数、细胞因子水平、HLA类型）和放射组学特征可能识别出肺炎风险较高的患者进而优化治疗选择[46, 47]。
III期不可切除非小细胞肺癌的覆盖了T3-T4、N2-N3等一大类的病人，其异质性非常强、预后差别极大。目前临床研究入组并未能很好结合生物标志物将患者进行细化进一步治疗。例如在PACIFIC研究中对照组有19%的5年PFS，提示相当一部分病人已经得到治愈不需要进一步治疗。对肿瘤生物学和行为的更深入理解，以及生物标志物的实施，可能会彻底改变我们治疗患者的方式，比如用MRD、基因组学、影像组学确定不同的患者亚群以定制抗癌治疗。而目前基因组学、影像组学等技术因机构的不同、平台的不同，其之间的壁垒依然存在，对于同质化分析依然是阻碍。因此不同机构和利益相关者之间的合作以及转化研究是进一步提高局部晚期NSCLC患者生存率的关键。
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