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【35under35】马佳医生：驱动基因阴性Ⅳ期非小细胞肺癌放疗联合免疫治疗的理论实践与思考

2022年07月30日

作者：马佳

医院：华中科技大学附属湖北省肿瘤医院

马佳

主治医师，肿瘤学博士

华中科技大学附属湖北省肿瘤医院胸部放疗科
武汉市第8批医学骨干人才
主持国家自然科学基金青年基金一项主持湖北省科技厅自然科学基金一项主持湖北省肿瘤医院院内科学基金一项
主要从事胸部肿瘤的基础及临床转化研究
至今已发表SCI论文近10篇，其中10分以上2篇，累计总影响因子近80分，包括：Cell Death and Disease(IF:15.8)，Journal of Infection(IF:38.6),Oncogene(IF:9.9)等杂志

前言

肺癌是我国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占所有肺癌类型的85%, 而1/3的患者为转移性NSCLC。keynote-024研究表明PD-L1>50%的晚期NSCLC患者单独使用帕博利珠单抗的5年生存率可达到31.9%[1],而Keynote-042及Keynote-189研究结果表明PD-L1>1%的肺癌患者，使用免疫治疗联合化疗都较单纯化疗有明显的生存获益[2,3]，因此奠定了免疫治疗在驱动基因阴性晚期肺癌一线治疗的地位，免疫治疗的时代已经到来。

放射治疗是目前恶性肿瘤治疗中常见并且非常重要的一种治疗手段，与手术治疗类似，放疗也是一种局部治疗方法，对于出现多发转移的晚期癌症患者来说，全身的系统治疗虽然关键，但放疗在这类患者中的治疗价值也十分重要。OliGomez研究表明非小细胞肺癌寡转移的患者在接受寡转移灶的局部放疗后，对比单纯维持化疗的患者，中位Progression -Free-Survival (PFS)从4.2个月延长到14.2个月，中位Overall-Survival (OS)更是从17个月提高到41.2个月，说明了放疗在转移性肺癌的治疗中是十分获益的[4]。随着免疫治疗的不断普及和推进，放疗联合免疫治疗的研究也在如火如荼地开展，多项研究结果表明放疗联合免疫治疗可以产生1+1>2的效果，但是在真实世界中，两者结合又带来了很多实际问题，例如如何避免放射性肺炎与免疫性肺炎的毒性叠加，放疗部位以及放疗介入时机的选择等等。因此，在晚期NSCLC患者的治疗及全程管理中，放疗联合免疫的治疗模式仍存在很大的机遇和挑战。

放疗联合免疫治疗的理论基础与临床研究

放疗联合免疫治疗的理论基础有以下几个方面：1. 放疗诱导细胞免疫原性细胞死亡，促进肿瘤抗原的释放，辐射破碎的细胞质DNA和核糖核酸还可产生Ⅰ型干扰素，激活系统抗肿瘤免疫；2. 放疗上调肿瘤细胞MHC分子的表达水平，有利于T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别；3. 放疗还可以上调细胞黏附分子(CAMs)的表达，进而促进T淋巴细胞在肿瘤微环境中的浸润；4. 放疗可改善肿瘤乏氧微环境和pH值，促进(Dendritic Cell，DC)细胞成熟，使肿瘤相关巨噬细胞向免疫激活型转化[5-8]。另外，科学家还欣喜地发现，放疗联合免疫治疗会增加产生“远隔效应”的几率，即放疗对非照射野内的远处转移病灶具有杀伤现象，其可能的机制为：放疗照射肿瘤细胞后可以释放相关抗原，然后被抗原提呈细胞(APC细胞)传递给T淋巴细胞，从而杀伤转移灶的肿瘤细胞，而免疫药物的加入则起到了放大助燃的作用，使得T淋巴细胞的杀伤作用更强[9,10]。

Keynote-001研究回顾性分析发现，在使用帕博丽珠单抗治疗的同时，既往接受过放疗对比未接受过放疗的患者，中位OS分别为10.7个月和5.3个月，中位PFS分别为4.4个月和2.1个月，说明放疗在免疫治疗的基础上可延长患者的生存[11]。PEMBRO-RT和MDACC汇总分析表明，帕博丽珠单抗联合放疗和帕博丽珠单抗单药治疗的PFS分别为9.0个月和4.4个月，中位OS 分别为19.2个月和8.7个月，最佳远处应答率分别为41.7%和19.7%，同时说明了放疗联合免疫治疗增加产生远隔效应的可能性以及对生存的获益[9]。

免疫治疗联合NSCLC不同部位放疗的疗效和安全性分析

免疫治疗联合脑部放疗

约20-56%的NSCLC患者在整个病程中会发生脑转移(Brain metastasis, BM)[12-13]。BM一旦发生，患者预后极差。目前放疗是治疗BM的最主要的方式。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors, ICIs)被认为不能通过大分子的血脑屏障，因此大多数脑转移患者被排除在抗PD-(L)1免疫治疗的研究之外。但近期研究表明，中枢神经系统并非免疫豁免器官，大分子的单抗药物也可以顺利地通过血脑屏障到达脑部[14]。有研究显示与原发灶相比，NSCLC患者脑转移灶为免疫抑制的状态，肿瘤浸润淋巴细胞(包括CD8+T细胞（CD8-positive T- lymphocyte）、肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated macrophages, TAMs)、抑制血管细胞粘附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)的表达可能会减少脑转移瘤中T细胞的浸润[15]。同时，PD-L1在NSCLC脑转移灶中表达较高，甚至高于原发灶，因此，NSCLC脑转移瘤的表型介于冷表型和热表型之间，具有免疫抑制作用，有一定程度的肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocytes, TILs）浸润和耗尽CD8+T细胞，这为在NSCLC脑转移中使用PD-(L)1抑制剂提供了理论依据[16]。免疫治疗对于脑转移患者的安全性，一项Meta汇总分析了临床研究CheckMate017/057/063的数据，这些研究中总共有88名BMs患者，研究结果显示Nivolumab(抗PD-1单抗)的安全性在没有BM和经治BM的患者中均相似，而接受Nivolumab治疗的NSCLC BMs患者的OS更佳(8.4个月vs 6.2个月)， 6个月颅内新病灶发生率有所降低(13% vs 17%)，最终提示，Nivolumab治疗BMs患者有OS获益趋势，能延缓颅内新病灶的发生[17]。目前关于放疗与免疫联合治疗 BM尚处于探索阶段，Ahmed KA回顾性分析了17例NSCLC患者(共计49个脑转移灶）接受放疗与Pembrolizumab/Durvalumab联合治疗的结果。结果显示：如果以确诊颅内转移为起点时间，联合治疗6个月和12个月的OS分别达到81%和51%[18]。研究者肯定了放疗与抗肿瘤免疫抑制剂联合治疗BM 是可行的，并提出了最佳结合放疗模式是采用脑部立体定向放射外科(Stereotactic Radiosurgery，SRS)，最佳结合时间点应该是同时进行。另一项回顾性研究，分析了接受SRS/(体部立体定向放射治疗Stereotactic Body Radiationtherapy, SBRT)治疗的260例脑转移实体瘤患者(其中包括157例NSCLC患者)的疗效，结果显示仅接受SRS患者(181例)，SRS同时联合免疫治疗患者(27例)和SRS/SBRT序贯联合免疫治疗患者(52例)的中位OS分别为12.9个月、24.7个月和14.5个月，脑转移新发灶个数为4、2和4，该研究的结果表明免疫同时联合SRS/SBRT能够改善脑转移患者的OS，降低颅内新发病灶的发生率[19]。2021年于金明院士团队研究NSCLC不同部位放疗与免疫治疗联合的疗效，通过与血液学的指标联合分析，揭示了脑部放疗具有最佳的免疫激活疗效和患者预后（ORR：48.65%），且当早期ICIs联合放疗时，患者的预后更好^[20]。上述研究结果虽然都是回顾性分析，但其结果均提示与单独治疗相比，放疗与免疫药物的联合治疗，可以显著提高颅内转移灶的局部控制率，并已显示出提高总生存时间的潜力，同时联合治疗也未显著增加不良反应事件的发生率。免疫联合脑部放疗，特别是SRS将是未来治疗 NSCLC驱动基因阴性BM患者的探索方向。

免疫治疗联合胸部放疗

PEMBRO-RT研究及MDACC研究的汇总分析中一共有72例转移性NSCLC患者接受了帕博利珠单抗+放疗，其中接受胸部照射的患者是最多的，有55例患者接受了肺部或纵隔淋巴结放疗（肺部转移灶放疗患者有28例，淋巴结放疗有15例，肺部原发灶患者有12例）。如前所述，无论是PFS、OS还是最佳远处应答率和最佳远处控制率都较单独免疫治疗组有明显的提高[9]。免疫治疗与胸腔照射联合时,不管是序贯治疗还是同步进行，我们最担心的就是治疗相关性肺炎，因为免疫性肺炎和放射性肺炎的叠加会产生致死性的作用。这两项研究显示在治疗相关性肺炎方面，实验组有4名患者出现了3-5级肺炎，而对照组有1例为3-5级肺炎，两组没有明显的统计学差异。

SBRT现多应用于不能耐受手术的早期肺癌患者中，但在晚期肺癌中SBRT的使用也越来越多。研究表明SBRT相比于常规分割放疗更能有效激活机体的抗肿瘤免疫[21]，PEMBRO-RT研究及MDACC研究提示单个病灶SBRT（24Gy/3F、50Gy/4F）联合帕博利珠单抗的最佳远处应答率高于常规放疗组（45Gy/15F）[22]，理论机制可能在于放疗剂量为10Gy左右时，肿瘤会产生更多的CD8 +T细胞浸润，基质产生大量dsDNA,可以激活cGAS-STING通路以及产生Ⅰ型干扰素[23]。大分割放疗联合免疫治疗疗效可能优于传统分割放疗联合免疫治疗，但最佳的免疫联合放疗的分割模式仍有待进一步探索和明确。

在临床实践中，很多的Ⅳ期NSCLC患者会首先使用到免疫治疗，因此我们会更多地思考何时介入肺部放疗既有效又安全。发表在Jama Oncology上真实世界的回顾性分析显示，免疫治疗后未接受肺部放疗、免疫治疗90天内接受放疗和90天后接受放疗的患者，1-5级放射性肺炎的发生率分别为3.8%、6.8%和3.6%，而3-4级肺炎，三组的发生率分别为1.1%、1.9%和1.2%，几乎没有明显的差异。因此，如果免疫治疗和放疗以序贯的形式进行，间隔90天基本与未放疗组没有区别，临床上可以安全地使用。联合的时间窗是关键，间隔越长似乎安全性越好，间隔超过90天，已经不会明显增加放射性肺炎的发生几率；90天以内虽然仍会增加放射性肺炎的发生风险，但是严重放射性肺炎的增加百分比仅在1-1.5%左右[24]。

对于先行放疗再行免疫治疗的患者安全性如何呢？另外一项回顾性研究分析纳入了188例晚期NSCLC放疗序贯免疫的患者，其中100例接受过胸部放疗，其中70例为根治性剂量放疗(中位剂量为60.5Gy),30例为姑息放疗(中位剂量为30Gy,范围为20-30Gy)。100例接受过胸部放疗患者中，19例患者出现免疫相关性肺炎，接受根治剂量放疗比姑息性放疗更易出现免疫相关性肺炎(24% VS.7%)。胸部接受过放疗与未接受放疗的患者，免疫治疗后，出现免疫相关性肺炎的时间无统计学差异[25]。

我们也回顾性分析了湖北省肿瘤医院放疗中心的胸部放疗联合免疫治疗的数据。一共入组了40名免疫治疗后的患者，胸部开始放疗的中位时间在免疫治疗后26天，其中有15名患者在放疗期间行同步免疫治疗或化疗。放射等效剂量为60Gy，中位肺部平均剂量(MLD)为9.5Gy，中位大于等于20Gy体积(V20)和大于等于5Gy体积(V5)分别为15.5%和34.3%。结果显示，有9名患者(22.5%)发生了3级以上急性放射性肺炎(acute radiation pneumonia, aRP)，MLD和V20是预测aRP的独立风险因素，而V20是预测3级以上aRP的风险因素。该研究是目前为止首个探讨免疫治疗背景下，胸部放疗剂量学与aRP关系的研究，为以后临床实践提供了参考[26],提示我们除了注意与免疫治疗的时间间隔以外，还需更加严格地控制肺部的MLD及V20。在充分评估患者的基础肺功能、免疫治疗后肺部情况以及精心制定肺部放疗靶区计划后，更安全有效地实行肺部放疗。

目前还有一些Ⅲ期的转移性NSCLC放疗联合免疫的临床试验正在进行(如NCT03867175、NCT04929041、NCT03391869、NCT03774732)中，相信在不久的将来，这些研究的数据会更好地解答免疫治疗联合放疗部位及放疗剂量、分割及放疗时机的问题。

总结

通过近几年来大量的基础和临床试验研究，更加确定了放疗和免疫治疗在晚期NSCLC治疗的协同作用。特别是对于NSCLC驱动基因阴性寡转移的患者，我们希望能有效地筛选出放疗联合免疫治疗的获益人群，潜在预测指标可能包括：肿瘤PD-L1、TMB表达、对免疫治疗反应、肠道生物标志物、血液标志物等等[27]，积极地使用放疗联合免疫这种有前景的治疗伴侣。免疫治疗联合放疗在Ⅳ期NSCLC的未来发展方向是：根据患者情况制定个体化的放疗联合免疫综合治疗方案，以最小的治疗风险获得最大的临床获益，实现晚期非小细胞肺癌安全有效并疗效持久的治疗目标。

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