中南大学湘雅二医院胸外科，主治医师
美国加州大学洛杉矶分校-中南大学联合培养外科学博士
美国休斯顿大学核受体与细胞信号中心访问学者
中华胸部外科电子杂志中青年编委
湖南省医学会胸外科学分会青年委员
Frontiers in Oncology客座编辑及审稿人
以第一或通讯作者发表SCI文章17篇，累积影响因子超过60分
多次在ERS国际会议进行壁报交流，获得国家发明专利1项
参与国家自然科学基金2项及湖南省自然科学优秀青年基金1项
在中国乃至全世界范围内，肺癌仍是癌症死亡的最主要原因1,2。非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌的85%以上，其中30%-40%为可切除的癌症3。根治性手术切除是可切除NSCLC标准治疗的基石。然而，大约25%-70%的可切除NSCLC患者在完全手术切除后会出现复发4。即使对符合要求的患者进行术后辅助治疗，II-IIIA期可切除NSCLC患者的5年生存率也仅有41%-65%3。
新辅助化疗旨在缩瘤降期、提高R0切除率、消除隐匿病灶并最终改善预后。然而，与单纯手术相比，新辅助化疗联合手术治疗可切除NSCLC仅获得5%的5年生存率改善5。新辅助化疗后的病理完全缓解（Pathologic complete response, pCR）率仅有2%-15%6。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKIs）的出现彻底改变了携带表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）突变晚期NSCLC的治疗模式。奥希替尼作为第三代EGFR-TKIs，与第一代EGFR-TKIs相比，可显著延长EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（Progression-free survival, PFS）和总生存期（Overall survival, OS），并降低中枢神经系统转移的风险7；与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗可延长IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的无病生存期（Disease-free survival, DFS）8。
新辅助靶向治疗EGFR突变可切除NSCLC研究目前处在起步阶段9。鉴于EGFR-TKIs在EGFR突变晚期NSCLC中的治疗潜力，一些学者陆续开始探讨了对EGFR突变可切除NSCLC患者术前使用EGFR-TKIs的价值。
一、 第一代EGFR-TKIs新辅助靶向治疗
目前已有数个单臂II期临床研究探讨了厄洛替尼或吉非替尼新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC的疗效和安全性。Zhang等发表在《J Thorac Cardiovasc Surg》上的研究纳入了33名接受吉非替尼新辅助治疗II-IIIa期EGFR突变NSCLC患者，发现客观缓解率（Objective response rate, ORR）为54.5%，主要病理缓解（Major pathologic response, MPR）率为24.2%，没有观察到严重的毒副作用10。Xiong等发表在《Oncologist》上的研究报道19名IIIA-N2期EGFR突变NSCLC患者接受厄洛替尼新辅助治疗，中位PFS和OS分别为11.2和51.6个月，ORR、R0切除率和病理降期率分别为42.1%、68.4%和21.1%11。CTONG 1103研究头对头比较了新辅助厄洛替尼与新辅助吉西他滨联合卡铂在IIIA-N2期EGFR突变NSCLC中的疗效和安全性。结果显示新辅助厄洛替尼组在ORR（54.1% vs 34.3%）、MPR率（9.7% vs 0）和中位PFS（21.5 vs 11.4个月）方面明显优于新辅助化疗组；然而，两组在中位OS上无显著差异12。吉林省肿瘤医院刘刚团队头对头比较了新辅助厄洛替尼与新辅助培美曲塞联合顺铂对IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。结果发现新辅助厄洛替尼组在ORR（67.4% vs 44.2%）、病理组织学有效率（65.1% vs 41.9%）、血液学毒性反应方面明显优于新辅助化疗组，但在术中出血、引流管拔除时间及并发症发生率上两组无显著差异13。Sun等发表在《Front Oncol》的研究进一步对5个已发表的相关前瞻性临床试验进行了综述并做荟萃分析，结果发现虽然EGFR-TKIs新辅助治疗具有满意的手术结果和较低的药物毒性，但病理降期率和pCR率较低14。
二． 第三代EGFR-TKIs新辅助靶向治疗
1. 前瞻性临床研究
目前有两项单臂II期临床研究探讨了奥希替尼新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC的可行性。NCT03433469研究共纳入27例EGFR突变I-IIIA期可切除NSCLC患者，患者接受1-2个周期（28天/周期）奥希替尼治疗后再行手术切除，结果显示疾病控制率（Disease control rate, DCR）为100%，6（46%）例患者出现部分缓解（Partial response, PR），7例患者疾病稳定（Stable disease, SD）；MPR率为15%（2/13），未观察到pCR发生，病理缓解率为69%，淋巴结降期率为80%（4/5）；与第一代EGFR-TKIs相似，奥希替尼新辅助治疗耐受性良好，只有1例患者出现2级治疗相关性肺炎，无严重不良事件发生，无计划外延误手术或手术并发症发生；有意思的是，该研究发现大多数对奥希替尼无病理学应答的患者出现RBM10功能缺失突变。Nanjo等进一步揭示RBM10功能缺失可通过调控线粒体凋亡调控因子Bcl-x的mRNA可变剪接影响肿瘤细胞凋亡，进而降低EGFR-TKIs治疗疗效15。另外，NEOS研究报道奥希替尼新辅助治疗6周后再手术切除可获得71.1%的ORR，R0切除率为94%；28例行病理评估的患者中，3（11%）例患者获得了MPR, 其中有1（4%）例患者获得了pCR，13（46%）例患者病理缓解≥ 50%，围手术期并发症未明显增加，耐受性良好。
2. 真实世界回顾性研究
Leng等在去年WCLC会议上汇报了一项多中心真实世界研究（ChiCTR210004995）结果。他们回顾性分析了17例接受奥希替尼新辅助治疗1-3个月再行手术切除的EGFR突变IA-IIIB期NSCLC患者的临床资料。研究发现ORR达到88.2%；4（23.5%）例患者获得MPR，其中1例患者达到pCR（5.9%），病理降期率达52.9%，N2淋巴结降期率达42.9%，也未出现严重的不良反应或手术并发症。本人对本中心接受奥希替尼新辅助治疗EGFR突变可切除NSCLC患者临床资料进行了回顾性分析9。收集患者人口统计学特征、放射学和病理反应评估、手术相关资料和并发症、毒副作用和预后信息。研究纳入了13例患者，中位年龄为57岁（四分位数范围:52-64岁），其中8（61.5%）例患者为女性；ORR达到69.2% （9/13），完全切除率为100%，病理降期率为100%，淋巴结降期率为66.7% （6/9）。我们也发现奥希替尼新辅助治疗方案未增加手术和药物相关毒性风险，无围手术期死亡病例，仅有3（23.1%）例患者出现术后并发症；7（53.8%）例和13（100%）例患者分别发生1级治疗相关不良反应和1级实验室异常结果，无患者因不良事件出现停药或手术延误，无2级或更差的不良反应发生；1例患者失访，其余12例患者存活，均无疾病复发，中位随访时间为9.5个月。本研究成果已在《Frontiers in Pharmacology》杂志上发表。
三． EGFR突变可切除NSCLC新辅助靶向治疗研究的思考
1. 新辅助靶向治疗是否优于新辅助化疗？
我们知道，基于Checkmate 816可喜的结果，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗EGFR/ALK阴性可切除NSCLC已被FDA批准，也被纳入到2022 NCCN V3版指南推荐。然而，对于EGFR突变可切除NSCLC而言，新辅助靶向治疗有无发展前景，新辅助靶向治疗是否优于新辅助化疗，尚无确切证据。虽然CTONG 1103研究发现新辅助/辅助厄洛替尼组与新辅助/辅助吉西他滨联合顺铂组在中位OS方面无显著差异，在ORR （54.1% vs. 34.3%）、MPR率（9.7% vs 0）和中位PFS（21.5 vs. 11.4个月）方面新辅助/辅助厄洛替尼组表现更为突出，但该研究存在样本量过小且新辅助厄洛替尼组药物暴露时间相对更长等缺陷，影响结果可信度12。目前仍缺乏证据级别更高的3期RCT研究证实两组优劣性。本人认为，相比新辅助化疗，新辅助靶向治疗基于相对更高的ORR和更低的药物毒性13，似乎是更优选择。相信未来NCT03203590等研究结果的陆续公布会带给我们更多信息。
2. 第三代vs 第一代EGFR-TKIs新辅助靶向治疗孰优孰劣？
众所周知，在初治EGFR突变晚期NSCLC治疗上，第三代EGFR-TKIs奥希替尼优于第一代EGFR-TKIs，表现为不增加毒副反应的情况下可显著延长患者的PFS和OS，并降低中枢神经系统转移的风险7。然而在新辅助靶向治疗领域，两者孰优孰劣，目前暂无头对头的研究可供参考。ANSWER研究将前瞻性探索第三代EGFR-TKIs阿美替尼对比第一代EGFR-TKIs厄洛替尼或化疗新辅助治疗IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效及安全性，有望提供更多线索，满足临床需求。
3. 延长新辅助靶向治疗时间能否改善pCR率？
既往研究显示，第一代EGFR-TKIs靶向治疗EGFR突变晚期NSCLC可获得62-70%的ORR，但影像学缓解通常在靶向治疗2个月后才出现16。然而，CTONG 1103等多个研究均对纳入的EGFR突变可切除NSCLC患者采取新辅助治疗42天方案，最后仅获得54.1-58.3%的ORR10,12,17。过短的药物暴露时间有可能影响疗效。矛盾的是，Rizvi等采用21天新辅助治疗方案，获得了81%的ORR18。本人认为，这可能与该研究仅纳入了IA-IIB期患者有关。今年ASCO年会上公布的一篇摘要（e20500）报道4例EGFR突变患者和1例ALK重排患者接受延长新辅助靶向治疗（治疗直至影像学不缓解为止）再手术切除。所有5例患者均获得pCR，平均新辅助治疗时间为185天（范围：163-248天）；该研究另纳入的4例非驱动基因突变患者接受延长新辅助化疗后疗效同样出众，其中3例患者获得MPR，另一例获得pCR。对于在新辅助治疗期间对EGFR-TKIs有良好反应的患者，是否可以考虑延长新辅助靶向治疗，甚至延长至影像学不缓解再进行手术干预，还有待进一步探讨。
4. 新辅助靶向联合化疗模式会是未来出路吗？
一系列的II期临床试验报道，EGFR-TKIs新辅助治疗可显著缩小肿瘤体积，改善影像学反应，提高根治性手术切除率。然而，这种可喜的肿瘤影像学退缩效应并没有转化为疾病降期或病理学缓解。本人认为，这一结果可能与EGFR-TKIs抑制性抗肿瘤机制以及肿瘤内部空间异质性相关。最近一项小样本研究报道了3例先接受1-2个周期新辅助化疗，但因化疗疗效欠佳或不耐受替换为阿美替尼新辅助治疗2周期的EGFR突变III期不可切NSCLC病例。有意思的是，其中2例患者获得MPR，另一例患者获得pCR19。新辅助靶向治疗领域未来如何破局，新辅助靶向联合治疗能否成为EGFR突变可切除NSCLC患者的未来治疗选择，值得我们思考。既往研究表明，对比吉非替尼单药，吉非替尼联合化疗可显著提高EGFR突变晚期NSCLC的ORR并延长患者的PFS和OS，同时也付出了毒副反应增加的代价20,21。相比EGFR-TKIs单药，EGFR-TKIs联合化疗是否为更有前景的术前治疗选择？未来FORSEE和NeoADAURA研究结果的公布将有望揭示第三代EGFR-TKIs新辅助靶向联合化疗在EGFR突变可切除NSCLC中的价值22。
5. ctDNA动态检测可否精准指导新辅助/诱导靶向治疗？
循环肿瘤DNA（Circulating tumor DNA, ctDNA）监测已成为评估肿瘤负担和微小残留疾病（Minimal residual disease, MRD）的常规非侵入性工具，具有肿瘤早期诊断、评估疗效、监测复发和判断预后的价值。目前暂无ctDNA动态监测指导新辅助/诱导靶向治疗EGFR突变NSCLC的证据。FRONT研究已启动，旨在探索伏美替尼新辅助8周+辅助3年模式治疗EGFR突变IIIA-IIIB期可切除NSCLC的疗效和安全性，同时将在多节点进行组织和血液ctDNA监测，有望为基因检测评估疗效和指导治疗带来证据。APPROACH研究将前瞻性探索EGFR突变不可切除III期NSCLC MDT诊疗模式下阿美替尼诱导靶向治疗后ctDNA动态指导不同辅助治疗方案的疗效和安全性，同样令人期待。
四． 结论
相比正在如火如荼开展中的可切除NSCLC新辅助免疫治疗研究，EGFR-TKIs新辅助靶向治疗领域相对冷门。目前研究结果提示EGFR-TKIs新辅助治疗耐受性良好，虽然可显著缩小肿瘤体积，改善影像学反应，提高根治性手术切除率，但并不能转化为疾病降期或病理学缓解。新辅助靶向联合化疗模式是否为未来趋势，值得关注。RBM10功能缺失性突变是否为负向调控EGFR-TKIs新辅助治疗疗效的共突变还有待进一步探索。期待ANSWER、NeoADAURA等临床研究结果尽早公布，指导EGFR突变可切除NSCLC新辅助治疗决策。
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