华中科技大学同济医学院附属协和医院，肿瘤中心，主治医师
肿瘤学博士 （中山大学肿瘤防治中心）
湖北省医学生物免疫学会理事兼秘书
IASLC会员
主持华南肿瘤学国家重点实验室开放课题1项，参与国家级、省市级课题多项
以第一或通讯作者发表Brit J Cancer，Frontiers in Oncology，Journal of Oncology，Med Oncology等SCI论文10余篇
获MDACC GAP，Korean Caner Association等会议Travel Award，并作Oral presentation
Cancer Research and Treatment，Med Oncology，Journal of International Medical Research等杂志审稿人
获授权中国发明专利1项
III期不可切除驱动基因阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)是一类异质性极强的疾病，需多学科诊疗制定个体化方案。同步放化疗曾一度是该类疾病的标准治疗方案，PACIFIC和GEMSONE301研究证实了放化疗后免疫巩固治疗可进一步改善患者的生存，开启了新的治疗模式。目前免疫诱导治疗，免疫联合放化疗，免疫联合新型靶向药物，降级治疗模式（去化疗）等临床研究在开展中，疗效数据逐步揭晓，值得期待，但仍面临许多问题。III期不可切除驱动基因阴性的NSCLC需结合患者状况、病理类型、分子分型、临床分型和有效的生物标志物来制定个体化的治疗方案，以取得最佳疗效。
同步放化疗
III期NSCLC约占NSCLC的25%，此类肺癌具有较强的异质性和复杂性，约20-30% III期患者无法手术切除，常需多学科会诊制定最佳治疗方案[1]。上世纪90年代的研究表明，与单纯放疗相比，放射治疗和化疗序贯治疗可延长患者的生存期[2]。后期的III期临床研究和荟萃分析表明，同步放化疗（cCRT）疗效优于序贯放化疗（sCRT），可提高5年生存率约4.5%，但副反应较重[2]。几十年来进行了同步放化疗（cCRT）前诱导化疗，cCRT后巩固化疗，cCRT联合靶向治疗等治疗组合的探索，但都未改善患者的预后[3-4]。同步放化疗一度是III期不可切除NSCLC的标准治疗，但5年总生存率仅为15%，且cCRT后两年内，约30%的患者出现局部复发，约40%的患者出现远处转移，生存状况亟待改善[5]。
PACIFIC研究
随着PD-1和PD-L1免疫治疗药物的应用，PACIFIC研究开启了“海啸”模式，改变了不可切除III期非小细胞肺癌的治疗格局[6]。PACIFIC研究是一项随机、双盲的III期临床研究，纳入了接受cCRT后未进展的III期非小细胞肺癌患者，患者先接受同步放化疗（至少两个周期的含铂方案化疗），放疗剂量为54-66 Gy (每天一次)。共有713名患者被随机分配，按2：1的比例接受durvalumab（度伐利尤单抗）或安慰剂的治疗，durvalumab剂量为10mg/kg，每两周一次，持续12个月。主要研究终点是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。最新的5年随访数据显示：接受durvalumab治疗的患者中位OS增加了18.4个月（47.5个月对29.1个月，风险比(HR)=0.72），5年OS率提高9.5%（42.9%对33.4%）；中位PFS（mPFS）增加了11.3个月（16.9个月对5.6个月，HR=0.55），5年PFS率提高了13.2%（33.1%对19.9%）。不良反应方面，与安慰剂组相比无显著差异，durvalumab治疗组所有级别和3级以上肺炎发生率分别为33.9%和4.2%。durvalumab巩固治疗带来了稳定和持续的PFS和OS获益，为不可切除的III期非小细胞肺癌的临床治愈带来了希望。
在真实世界研究PACIFIC-R中，1399名患者接受了durvalumab治疗，mPFS为21.7个月(14.3%的患者接sCRT) [7]。这项研究在真实世界中验证了CRT后durvalumab免疫巩固治疗模式良好的疗效和可控的安全性。PACIFIC研究揭示了免疫治疗和放化疗的协同效应，由此开启了不可切除的III期NSCLC标准治疗的新篇章。
图1. III期不可切除NSCLC免疫治疗相关临床试验的中位PFS[8]
GEMSTONE-301研究
在临床实践中，通常推荐III期不可切除的NSCLC患者接受cCRT治疗，但cCRT相比sCRT副反应重，如放射性肺炎和放射性食管炎等[8]。对于高龄、一般状况较差，合并基础疾病的患者，无法耐受同步放化疗，sCRT可作为另一种治疗选择。尽管自PACIFIC研究结果发表以来，真实世界中接受cCRT的患者比例有所增加，但仍有约40%-70%的患者接受了sCRT治疗[11-12]。由我国吴一龙教授领衔的GEMSTONE-301研究纳入EGFR/ALK阴性，无法手术的III期NSCLC患者，在cCRT或sCRT后未进展，随机接受PD-L1单抗sugemalimab（舒格利单抗，1200mg，每3周一次）或安慰剂（2:1）巩固治疗2年，主要研究终点是PFS，该研究是首次将免疫巩固治疗扩展到接受sCRT后的人群[13]。
在数据截止时(2021年3月8日)，sugemalimab组和安慰剂组患者的中位随访时间分别为14.3和13.7个月，盲态独立中心审阅（BICR）结果显示：接受sugemalimab治疗的患者mPFS增加了3.2个月（9.0个月对5.8个月，HR=0.64）。亚组分析发现：（1）sCRT亚组中，接受sugemalimab治疗的患者mPFS增加了4.0个月（8.10个月对4.1个月，HR=0.59）；（2）cCRT亚组中，接受sugemalimab治疗的患者mPFS增加了4.1个月（10.5个月对6.4个月，HR=0.66）。sugemalimab免疫巩固治疗在cCRT和sCRT两个亚组中均显示出一致的PFS获益。目前OS数据尚不成熟，期待后续随访更新。不良反应方面，sugemalimab组与安慰剂组相比无显著差异，sugemalimab组所有级别和3级以上肺炎发生率分别为16%和4%，低于PACIFIC研究数据（33.9%和4.2%），安全性良好。
GEMSTONE-301和PACIFIC研究存在几个重要的差异[6, 13-14]。（1）GEMSTONE-301包括接受sCRT治疗后的患者，排除了EGFR、ALK驱动基因阳性的患者，并使用了24个月的免疫巩固治疗。（2）两组患者的基线特征也存在明显差异。GEMSTONE-301只有29%的IIIA期患者，大多数患者是IIIB和IIIC期，而PACIFIC研究中53%的患者是IIIA期。（3）GEMSTONE-301和PACIFIC研究中鳞癌患者分别占69%和46%，因而更多难治性疾病的患者被纳入了GEMSTONE-301研究。然而，这两项研究显示免疫巩固治疗的获益程度相似，PFS的风险比分别为0.55和0.64，均显著降低了疾病进展风险。这两项大型III期随机对照临床研究明确证实了cCRT和sCRT后免疫巩固治疗的价值，确立了不可切除的III期NSCLC的放化疗后免疫巩固治疗的新模式。
免疫联合放化疗
在GEMSTONE-301和PACIFIC研究中，CRT后的免疫巩固治疗可改善患者的生存。然而，22%-30%的患者在CRT治疗过程中因病情进展或无法忍受的毒性而未能完成整个放化疗，而约30%患者在cCRT后首次影像学评估病情进展，因此错过了接受免疫巩固治疗的机会[15]。免疫治疗能否与CRT同步使更多的患者从免疫治疗中受益？一项II期DETERRED研究评估了atezolizumab（阿替利珠单抗）联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC的安全性和疗效[16]。研究结果显示，序贯免疫组mPFS为18.6个月，mOS为22.8个月；同步免疫组中位PFS为13.2个月，中位OS尚未达到，两组整体安全性相似，atezolizumab同步放化疗较对照组未增加毒性。另一项II期非随机研究KEYNOTE-799是按病理类型分为队列A（鳞状/非鳞状）和队列B（非鳞状），纳入不可切除的III期非小细胞肺癌患者，先pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合含铂化疗诱导治疗1周期，再pembrolizumab连联合cCRT同步治疗，后pembrolizumab免疫巩固治疗1年，主要研究终点是由BICR评估的客观缓解率（ORR）和≥3级肺炎的发生率[17]。该方案疗效令人鼓舞: ORR分别为69.6%和70.5% (队列A和B)，≥3级肺炎的发生率为8.0和6.9%，1年PFS率为67.7%和65.2%，1年OS率为81.2%和88.0%。该研究中pembrolizumab联合cCRT治疗的不良反应发生率没有超过根据既往pembrolizumab单药和cCRT的间质性肺炎发生率数据而设定的阈值，不良反应可控。该研究结果有待III期临床试验证实，目前正在开展的免疫治疗联合cCRT的III期临床研究有：pembrolizumab (KEYLYNK-012), duvalumab (PACIFIC-2), nivolumab (CheckMate73L)和tislelizumab (AdvanTIG-301)等，这些研究将进一步评估该治疗模式的疗效和安全性，并确定是否可以减少放疗期间的疾病进展，提高局部控制率，以期取得新的突破[8]。
表1. III期不可切除NSCLC免疫治疗相关临床试验（最终或初步）结果[8]
放化疗前免疫诱导治疗
放化疗前免疫诱导治疗的策略依据是：化疗和放射治疗都可直接杀伤血液中淋巴细胞和干细胞导致淋巴细胞减少，从而弱化机体免疫功能。初治的肿瘤本身具有较多的新抗原以启动免疫系统，免疫诱导治疗可早期识别肿瘤新抗原，激活体内免疫系统杀伤肿瘤细胞[18]。一项II期单臂研究AFT-16探索了cCRT前后给予atezolizumab治疗不可切除Ⅲ期NSCLC的疗效，主要终点是12周(诱导结束时)的疾病控制率[19]。结果显示，atezolizumab诱导治疗开始后12和18个月的PFS率分别为66% 和57%，mPFS为23.7个月，18个月的OS率为84%，中位OS尚无法评估，患者耐受性良好，该研究疗效相比PACIFIC研究（12个月PFS 55.7%）具有优势。该诱导治疗模式值得进一步在不可切除III期NSCLC患者中评估，期待更多疗效数据的公布。
免疫联合新型靶向药物
除了免疫治疗前移进行早期干预，联合新型靶向药物治疗也可作为一种治疗模式，有望进一步改善不可切除的III期NSCLC患者的预后。目前PD-1/PD-L1免疫治疗药物联合TIGIT、CTLA-4、PARP、抗血管生成、NKG2A和CD73等新型靶点药物的临床试验正在进行中[8]。COAST研究是一项纳入经cCRT治疗后未进展的III期不可切除的非小细胞肺癌患者的II期临床研究，显示出良好的疗效。durvalumab联合oleclumab (抗CD73) 或durvalumab联合monalizumab (抗NKG2A) 可显著提高ORR，延长10个月的PFS(分别为72.7%和64.8%)，优于durvalumab单药巩固治疗(39.2%)，且无新的不良反应出现[20]。联合新型靶向药物治疗的疗效值得期待。
图2. PD-1/PD-L1免疫治疗联合新型靶向药物[8]
降级治疗（去化疗）策略
在临床实践中，对于老年、一般状况较差无法耐受化疗的患者可考虑放疗联合免疫治疗模式。一项Ⅱ期DUART研究评估了放疗序贯duvalumab在不适合接受化疗的Ⅲ期不可切除NSCLC患者中的疗效。另一项II期TRADE-hypo研究在不适合接受化疗的老年患者中评估了duvalumab联合胸部常规分割放疗（60 Gy/30F）或联合低分割放疗（55 Gy /20F）的疗效，目前这两项研究正在进行中。此外，去化疗模式可能也适合可从免疫治疗获益的PD-L1高表达人群，一项II期SPRINT研究纳入25例PD-L1 TPS ≥ 50%的Ⅲ期NSCLC或无法切除的II期NSCLC患者，患者接受3周期的pembrolizumab诱导治疗，后接受风险适应的胸部放疗（对代谢性肿瘤体积超过20 cc的肿瘤或淋巴结给予55 Gy，对较小病灶给予48 Gy，均分20次），然后接受了长达12个周期的pembrolizumab治疗，主要研究终点为1年PFS。2022年ASCO会议公布了该研究结果：1年PFS和1年OS分别为73%和91%，疗效令人满意[21]。
存在问题和未来方向
在目前肿瘤治疗模式中筛选获益人群，寻找疗效生物标志物，优化治疗组合方案，实现精准治疗，才能使患者更大获益。目前仍面临许多问题有待解决”，最后应该是“在目前肿瘤治疗模式中筛选获益人群，寻找疗效生物标志物，优化治疗组合方案，实现精准治疗，才能使患者更大获益，目前仍面临许多问题有待解决。
1. 筛选获益人群。PD-L1表达水平是免疫治疗一个重要的生物标志物，PACIFIC研究的亚组分析显示，durvalumab巩固治疗在PD-L1≥1%的人群中OS和PFS均有获益，但PD-L1＜1%的患者PFS有获益，OS无获益[22]。未来期待更多、更精准的生物标记物预测免疫治疗、放疗和化疗的疗效。
2. 免疫巩固治疗最佳时间。GEMSTONE-301研究sugemalimab巩固治疗2年，而PACIFIC研究duvalumab巩固治疗1年，且在duvalumab巩固治疗进展的患者中，34 例(7.1%) 患者再使用duvalumab仍有效，mPFS2为48.0个月，提示更长的免疫维持治疗时间可能带来进一步获益，期待正在进行的PACIFIC-4研究能提供答案[6]。对于不同的免疫治疗药物，其最佳的维持治疗时间仍需探索，期待免疫巩固治疗6个月，12个月，24个月的疗效数据对比。此外，放化疗后开始免疫治疗的适宜时间目前也在探索中，值得期待。
3. 优化放疗方案。PACIFIC研究显示durvalumab治疗可降低胸腔内复发和远处转移的风险，durvalumab治疗组首次进展出现胸腔内复发或远处转移分别为80%和15%，提示通过优化放疗计划和技术可提高肿瘤局控率[22]。此外，放疗可诱导肿瘤特异性抗原肽或新抗原的表达，这些抗原肽或新抗原与免疫检查点抑制剂治疗有协同作用，放疗的免疫效应会呈现不同的剂量反应谱，在联合免疫治疗的过程中，放疗技术、剂量、分割方式、照射部位、放疗体积、免疫治疗的介入点、免疫药物的选择、疾病和患者等问题都需要充分的临床试验数据论证，确定最佳的放疗方案。
4. 分子残留病灶（MRD）检测。近年来多项研究证实MRD是肿瘤根治后复发的重要原因，有研究显示循环肿瘤DNA（ctDNA）检测可以提前预判NSCLC复发[23]。我国《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》提出，局部晚期NSCLC根治性放化疗后完全缓解患者，建议进行MRD的检测，有助于判断预后和制定进一步的治疗策略[24]。对于根治性CRT后MRD阴性的患者，后续可能不一定需要免疫巩固治疗；而对于MRD阳性的患者，除采取目前免疫巩固治疗，化疗联合免疫巩固治疗也是一种可能有效的治疗策略，值得探索。此外，ctDNA检测的高昂费用，提高检测敏感性，部分患者治疗前ctDNA阴性都是临床实践中面临的问题。
5. 探索个体化的治疗方案。Ⅲ期不可切除NSCLC是一组异质性极高的疾病，患者的疾病负荷、治疗方式、预后存在很大差异。根据病理类型、分子分型、临床分型和有效的生物标志物来制定个体化的治疗方案，是未来重要的研究方向。
总结
在免疫治疗时代，III期不可切除驱动基因阴性的NSCLC患者的生存和预后有了显著改善。PACIFIC和GEMSONE301研究显示了患者接受放化疗（cCRT或sCRT）后行免疫巩固治疗获益的坚实证据，开启了新的治疗模式。目前免疫诱导治疗，免疫联合放化疗，免疫联合新型靶向药物等临床试验正在如火如荼地开展，期待后续的临床数据揭晓，并进一步改善患者的生存状况。临床实践中多学科诊疗团队应对每位III期非小细胞肺癌患者进行多学科诊疗，把握放疗、化疗和免疫等治疗手段的介入时机，打好“组合拳”，治疗过程中关注相关副反应并及时处理，使更多的患者受益，获得更高的生存率、临床治愈和更好的生活质量。
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