2022年南北汇第四届中华乳腺肿瘤论坛于7月8日至9日在沈阳召开，乳腺肿瘤学界的资深专家和全国优秀的中青年学者围绕乳腺癌研究的新进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。会上，广东省中医院陈前军教授为大家带来了“决策角度谈BRCA和OlympiA”的专题报告，【肿瘤资讯】特此报道，供大家参考学习。
2021年ASCO公布的OlympiA研究，是一项针对具有致病胚系BRCA1/2突变、HER2阴性、II-III期辅助化疗后高危的乳腺癌患者开展的3期临床研究，入组患者接受过局部治疗和新辅助或辅助化疗，按1：1比例随机分配到两组，分别接受口服奥拉帕利或安慰剂1年治疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS），次要终点是总生存期（OS）。经过3年随访后，研究结果显示，在ITT人群中iDFS绝对提高8.8%（85.9% vs 77.1%，P＜0.001），OS绝对提高3.7%（92% vs 88.3%，P=0.02）。研究证实了在高危复发风险的早期HER2阳性的乳腺癌患者，若伴有BRCA1/2突变，可接受奥拉帕利强化辅助治疗1年，以降低复发风险。然而，在HER2阴性乳腺癌患者的强化辅助治疗决策中，不仅仅是OlympiA研究取得了阳性结果，MonarchE研究和CREAT-X研究、SYSUCC001研究等等均取得了阳性结果，这迫使我们不得不重新开始思考对于BRCA突变的早期乳腺癌患者的辅助治疗决策。
HR+/HER2-强化中，OlympiA结果遇到选择困境
在OlympiA研究设计中，包含了两类高复发风险的亚组人群。HR阳性亚组中，对于既往接受过新辅助治疗的Luminal型乳腺癌患者，新辅助治疗后未达到pCR，并且采用了CPS-EG乳腺癌新辅助后预后评分进行分层，CPS+EG风险评分≥3分则属于高风险人群；对于接受辅助治疗的Luminal型患者，术后淋巴结转移数≥4则属于高风险人群。结果显示，HR阳性的高危复发人群中，奥拉帕利强化治疗组的3年iDFS绝对提高6.3%，取得了明显获益。基于以上研究结果，2021年V5版NCCN指南推荐HR+/HER2-的高危（新辅助治疗后non-pCR及CPS+EG≥3分，或N＞4+）乳腺癌患者接受奥拉帕利1年强化辅助治疗。
然而，除了OlympiA研究以外，MonarchE研究同样在高复发风险的HR+/HER2-乳腺癌患者的强化辅助治疗中进行了探索。研究纳入了≥4个淋巴结阳性，或1-3个淋巴结阳性且伴有组织学分级3级/肿瘤大小＞5cm的患者，结果显示，在ki-67评分＜20%的患者中3年iDFS绝对差为4.5%，ki-67评分≥20%的患者中3年iDFS绝对差为7.1%。因此，2022年V1版NCCN指南推荐对于≥4个淋巴结阳性，或1-3个淋巴结阳性且ki-67≥20%，并满足以下条件之一：组织学分级3级、肿瘤大小＞5cm，推荐使用CDK4/6i阿贝西利联合内分泌进行强化辅助治疗。
综上，高复发风险的HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向辅助强化治疗策略，既往接受过新辅助治疗的患者，若CPS+EG评分≥3分且BRCA1/2突变，则推荐奥拉帕利1年强化辅助治疗；若患者既往未接受过新辅助治疗，则根据淋巴结状态进行选择，1-3个淋巴结阳性的患者，ki-67＞20%，且至少满足一下条件之一：组织学3级、肿瘤大小≥5cm，则选择阿贝西利强化辅助治疗，而≥4个淋巴结阳性的患者，ki-67＞20%可选择阿贝西利强化辅助治疗，BRCA1/2突变的患者可选择奥拉帕利强化辅助治疗，两者之间有交叉的部分，那么更倾向于选择谁呢？
既往研究证实，BRCA突变会潜在影响CDK4/6i的疗效，在一项真实世界研究（n=2968）中，CDK4/6i在BRCA突变患者中的疗效，比BRCA野生型和BRCA突变状态未知的患者差。2021年CBCS指南和2022年CSCO-BC指南，对于高危且高ki-67的HR+/HER2-的乳腺癌患者均考虑CDK4/6i+ET方案，未提及奥拉帕利。因此，对于N≥4+，或新辅助治疗后CPS+EG≥3分、BRCA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者，需要以下共识，奥拉帕利是否是一个选择？如果是，如何决策？
三阴性强化中，OlympiA结果对传统强化发起了挑战
根据OlympiA研究设计，早期三阴性乳腺癌辅助强化治疗人群需要从两个维度去进行考量，是否伴有BRCA突变，以及是否需要新辅助治疗。总体来说，如果患者未经过新辅助治疗，但pT＜2cm、N-伴有其他危险因素，或者pT≥2cm，或者N+可接受强化辅助化疗，这部分人群既往有两项大型III期临床研究进行了探索，一项是CIBOMA研究，一项是SYSUCC001研究。
CIBOMA研究纳入了pT＞1cm、N-或N+的患者，结果显示：与观察组相比，早期三阴性乳腺癌(TNBC)患者完成手术和标准化疗后使用卡培他滨进行辅助治疗并未显著改善无病生存(5年DFS率：79.6%和76.8%，P=0.135)或总生存(5年OS率，86.2%和85.9%，P=0.623)。
由中山大学肿瘤防治中心的袁中玉教授、王曦教授和王树森教授等团队开展的SYSUCC-001研究比较了早期三阴性乳腺癌标准治疗后使用低剂量、高频率卡培他滨维持治疗对无病生存期（DFS）的影响。结果显示：卡培他滨节拍化疗作为维持治疗，将早期三阴性乳腺癌的复发风险降低了1/3以上，将患者的5年无疾病生存率从73.0%提高至82.8%。因此，对于这部分人群可选卡培他滨节拍化疗。然而，在OlympiA研究中，未纳入pT＜2cm、N-的患者。
2021年CBCS指南中，对于未经新辅助治疗的三阴性乳腺癌术后人群，pT1（1-2cm）N0的提及了奥拉帕利强化辅助治疗，而2022年CSCO-BC指南未提及奥拉帕利强化辅助治疗，因此2022年CSCO-BC指南更遵循OlympiA的循证医学证据。综上，未经新辅助治疗的高风险、BRCA突变的三阴性乳腺癌，节拍化疗与奥拉帕利均是选择，但pT1cN0的患者奥拉帕利强化辅助治疗证据欠缺。
另一方面，新辅助治疗后non-pCR的BRCA突变患者中，既往新辅助治疗可分为三类治疗模式：一是ACT方案，二是含铂方案，三是免疫治疗，不同方案的non-pCR信息指导价值不一样。
在ACT新辅助方案的证据来源中，CREAT-X研究以蒽环紫杉联合（95.3%）为新辅助治疗的主要方案，含铂方案占比为0%，而OlympiA研究同样以蒽环紫杉联合（94.2%）为新辅助治疗的主要方案，含铂方案为26%，同时OlympiA研究纳入了722例新辅助治疗后non-pCR的三阴性乳腺癌患者，是CREAT-X研究的2.5倍，3年iDFS绝对提高了13.7%，而CREAT-X研究的5年iDFS率绝对提高了13.7%，两者均取得了良好的临床获益。同时考虑到OlympiA研究中对照组使用的是安慰剂，因此2021年V5版NCCN指南指出BRCA突变的三阴性乳腺癌，新辅助治疗后non-pCR，辅助强化治疗奥拉帕利和节拍卡培他滨均可以选择，谁优谁劣尚不清楚，而我国2021版CBCS指南和2022版CSCO-BC指南也采用了相应的推荐。
在含铂新辅助方案的证据来源中，OlympiA研究纳入的新辅助治疗含铂方案占比26%，而CREAT-X研究不含铂方案，因此CREAT-X研究回答不了含铂方案新辅助治疗后non-pCR患者的强化治疗问题。根据OlympiA研究含铂方案non-pCR亚组的分析结果显示，奥拉帕利强化辅助治疗的3年iDFS绝对提高11.7%，风险降低34%，所以奥拉帕利是BRCA突变、含铂方案新辅助治疗后non-pCR患者的可选方案。
在免疫的新辅助治疗证据来源中，KEYNOTE-522研究结果提示pCR患者的3年EFS绝对提高1.9%（94.4% vs 92.5%），non-pCR患者的3年EFS绝对提高10.6%（67.4% vs 54.8%），而KEYNOTE-522研究中non-pCR患者的后续强化治疗是帕博利珠单抗维持治疗。但是，non-pCR患者继续使用免疫维持治疗1年的3年EFS率仅为67.4%，远远无法满足临床需求。那么这部分患者是否需要联合卡培他滨或者选择奥拉帕利呢？还需要更多的临床研究数据的公布。
总结
总而言之，对于高危复发风险的HER2阴性乳腺癌患者，强化辅助治疗可分为两步走，一是HR阳性的患者，若1-3个淋巴结阳性，Ki-67≥20%，且满足一下条件之一：组织学3级、肿瘤≥5cm，或者≥4个淋巴结阳性，ki-67≥20%，可选择阿贝西利联合内分泌强化辅助治疗，而对于N≥4+或新辅助治疗后CPS+EG≥3分，且BRCA突变的患者，需要共识明确奥拉帕利是否是可选策略，以及如何决策；二是三阴性乳腺癌患者，未经新辅助治疗的高风险BRCA突变人群，卡培他滨和奥拉帕利均可选择，但pT1cN0奥拉帕利尚缺乏证据，而新辅助治疗后non-pCR的高风险BRCA突变人群，既往接受ACT方案的患者，卡培他滨和奥拉帕利均可选择，既往含铂方案新辅助治疗的患者，优选卡培他滨，奥拉帕利尚缺乏证据，既往免疫治疗的患者，持续免疫治疗是最优选，是否联合奥拉帕利尚缺乏证据。
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