以生物标志物为指导的精准治疗为转移性结直肠癌（mCRC）患者带来了显著生存获益。既往报道 RAS/BRAF突变的患者对抗EGFR治疗反应不佳，随着研究深入和RAS/BRAF抑制剂的出现，联合EGFR抑制剂在这类人群中显示出巨大潜力。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和ASCO胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）上，多项涉及RAS/BRAF的重磅研究结果公布。本期【爱肠学院】特邀河南省肿瘤医院刘莺教授进行专访，结合2022 ASCO和ASCO GI内容，深入解读RAS/BRAF突变mCRC的治疗现状、研究进展和探索方向。
专家介绍
美国John Hopkins医学院博士后
河南省肿瘤医院 消化内三病区主任
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会 副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会 委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青委 副主委
河南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会 常委
生物标志物成为晚期肠癌治疗的
关键分层依据
刘莺教授：说到肠癌的精准治疗，一定离不开BRAF V600E突变、RAS突变和错配修复缺陷（dMMR）等最有治疗价值的分子标志物。RAS/BRAF基因突变肠癌已经逐步发展出标准治疗方案，同时也有更多的研究新进展。
之所以将BRAF V600E和RAS基因突变作为肠癌精准治疗中最重要的环节，是因为早在十几年以前就发现BRAF V600E突变及RAS突变患者接受抗EGFR单抗治疗疗效有限，因此把这两个基因突变作为抗EGFR治疗疗效的负性预测因子。同时基因对于患者的预后也有显著影响，存在BRAF V600E和RAS基因突变的患者预后较差，特别是BRAF V600E突变肠癌患者是预后最差的一组人群。
目前《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》[1]推荐BRAF V600E和RAS基因突变且错配修复完整（pMMR）的肠癌患者一线治疗选择贝伐珠单抗联合化疗，化疗可以根据患者状况考虑单药或者两药或三药联合。当疾病进展后，二线治疗可以选择贝伐珠单抗的跨线应用，三线治疗选择包括瑞戈非尼、呋喹替尼等口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物或者曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）化疗药物。随着BRAF抑制剂的问世，BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗±MEK抑制剂在二线和三线都取得了非常好的临床疗效。如果患者同时存在另一个重要标志物dMMR，KEYNOTE-177、CheckMate 142等临床研究结果显示PD-1单抗单药或联合CTLA-4抑制剂均具有良好临床疗效和生存获益[2-3]。因此针对BRAF V600E和RAS基因突变及dMMR等状态，在临床中需要进行精准检测才能为患者制定更为科学的临床治疗策略。
随着BRAF抑制剂的问世，研究结果显示BRAF抑制剂联合西妥昔单抗等EGFR单抗±化疗或MEK抑制剂均为BRAF V600E突变患者带来良好临床获益（目前已被CSCO指南作为二、三线治疗推荐）。相信未来随着探索的深入，一定会为这些预后不佳的患者带来更多的治疗选择和更好的治疗策略。
针对BRAF突变治疗进展不断，BRAF联合EGFR联合抑制有望成为标准治疗模式
刘莺教授：ASCO GI和ASCO是消化道肿瘤领域中非常具有影响力的两项国际大会。这些国际会议中针对BRAF突变肠癌的多项研究值得关注。BRAF V600E突变患者预后差，治疗疗效不佳，因此BRAF抑制剂的问世为BRAF V600E突变肠癌的治疗带来了新进展。SWOG S1406研究显示维莫非尼联合西妥昔单抗和伊立替康可以显著提高患者客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）能够达到4.2个月，总生存（OS）达到9.6个月[4]。康奈非尼等其他BRAF抑制剂也进行了诸多探索，BEACON研究显示标准治疗失败后的BRAF V600E突变肠癌患者随机接受康奈非尼±MEK抑制剂联合西妥昔单抗的双靶或三靶联合方案较对照组均有ORR、PFS和OS的显著改善[5]。
今年的ASCO GI会议也带来了关于日本一项康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗三靶联合治疗的前瞻性研究，结果显示ORR高达27.6%，证实三靶联合方案为BRAF V600E突变患者带来了显著的疗效提高[6]。
除此之外，在BEACON研究的基础上又探索了康奈非尼+西妥昔单抗+PD-1抑制剂的疗效，今年ASCO年会中报道了研究非常惊艳的结果，联合方案的ORR提高至48%，中位PFS长达7.4个月，并达到了15个月以上的OS[7]。因此对于BRAF V600E突变肠癌患者，未来不仅仅需要关注靶向联合，靶向和免疫的组合有望将疗效进一步提高。
以上研究是针对BRAF V600E突变肠癌的后线研究，目前研究也在一线治疗中积极进行尝试。ANCHOR CRC研究探索了康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗一线去化疗治疗BRAF V600E突变肠癌的疗效，研究ORR欠理想，但是具有生存获益的潜力[8]。目前针对BRAF V600E突变肠癌的一线治疗中有两项非常重磅的研究已经在进行之中。BREAKWATER研究[9]选择了BRAF V600E抑制剂联合西妥昔单抗和标准化疗作为一线治疗方案，目前显示出良好安全性。SEAMARK研究[10]也在今年ASCO年会中公布了研究设计（纳入BRAF V600E突变 MSI-H/dMMR患者），进行了免疫治疗联合康奈非尼和西妥昔单抗的尝试，相信这些研究一定会为BRAF V600E突变肠癌患者发现更好的一线治疗策略，从而使患者获得更多生存获益。
此外，除了治疗方案外，对于BRAF V600E突变肠癌可能的耐药机制也进行了深入探索，以通过对耐药机制的理解寻求更多治疗策略，包括新的BRAF抑制剂，BRAF上游、下游基因阻断和旁路激活的阻断等，这些都是未来需要探索的方向。
KRAS联合EGFR通路双重抑制为KRAS突变肠癌治疗另辟蹊径
刘莺教授：目前针对KRAS突变肠癌同样进行了很多有价值的探索。KRAS突变的进展主要集中于G12C突变。KRAS G12C抑制剂Sotorasib在KRAS G12C突变肠癌患者中进行了尝试，结果显示单药ORR不足10%，疗效不佳。但是后续发现Sotorasib联合帕尼单抗可进一步提高疗效[11]，目前研究也在进一步扩大样本量。另外一个KRAS G12C抑制剂是Adagrasib，Adagrasib联合西妥昔单抗治疗KRAS G12C突变肠癌可将单药22%的ORR提高至43%，患者生存得到进一步的延长[12]，进一步验证了EGFR抑制剂联合下游KRAS抑制剂可能代表了该疾病的重要治疗策略。
KRAS突变除了G12C之外，还有G12V、G12D和13号密码子的突变。VS-6766是一种RAF/MEK抑制剂，不仅对于KRAS G12C突变有效，而对于G12D和G12V也表现出良好的抑制作用。临床前研究显示，在KRAS突变的CRC中，VS-6766与EGFR抑制剂治疗具有协同作用，是未来研究探索的方向[13]。同时探索也在积极向一线推进。KRAS抑制剂联合西妥昔单抗和化疗以及免疫治疗等方案在一线治疗中开始进行诸多探索，期望这些研究结果也能成为临床证据，为患者带来更好的临床获益。
探索最佳组合，明确耐药机制，针对RAS/BRAF突变治疗前景无限
刘莺教授：针对BRAF V600E和RAS突变肠癌的研究实际上仅仅刚刚开始，未来还有许多问题需要解决。首先，目前研究依旧是集中在后线针对BRAF V600E和RAS基因突变肠癌更为有效的治疗组合，未来的第一个热点就是从后线向前线推进。第二个热点是需要选择更好的组合模式，单纯靶向治疗还是联合免疫治疗也是未来探索的方向。除了追求更佳疗效外，对于耐药机制的研究也是值得关注的重要环节。只有明确了BRAF V600E/RAS突变肠癌接受BRAF抑制剂/RAS抑制剂治疗后的耐药机制才能研究出克服耐药的策略，特别是针对整个EGFR信号通路上下游不同作用机制药物的联合可能是克服耐药的最重要环节。同时也要关注旁路的激活，如PTEN基因缺失、TP53突变等都可能和BRAF抑制剂耐药具有密切关系。另外靶向治疗和免疫治疗的联合也是探索的重要方向。所以未来必须去布局基础研究，为临床研究提供更多的基础理论指导，才能使临床研究探索具有更具价值的前景，使得临床决策更加科学，更加精准。
[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南, 2022版.
[2] Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):659-670.
[3] André T, Lonardi S, Wong KYM, et al. Nivolumab + low-dose ipilimumab in previously treated patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: 4-year follow-up from CheckMate 142. Ann Oncol. 2022 Jun 25:S0923-7534(22)01737-9.
[4] Kopetz S, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285-294.
[5] Tabernero J, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284.
[6] Takashima A, et al. Safety and efficacy of encorafenib, binimetinib, plus cetuximab for BRAF V600Emutant metastatic colorectal cancer: Results of a prospective study as an expanded access program. ASCO GI 2022 Abstr 199.
[7] Morris VK, et al. Phase I/II trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS), BRAF V600E metastatic colorectal cancer. ASCO 2022 Abstr 3598.
[8] Eric Van Cutsem, et al. ANCHOR CRC: Results from a single-arm, phase 2 study of encorafenib, binimetinib plus cetuximab in previously untreated BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer. 2021 WCGIC, Oral 10.
[9] Kopetz S, et al. BREAKWATER safety lead-in (SLI): Encorafenib + cetuximab (EC) ± chemotherapy for first-line (1L) treatment (tx) of BRAF V600E-mutant (BRAF V600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO GI 2022 Abstr 134.
[10] Kopetz S, et al. SEAMARK: Randomized phase 2 study of pembrolizumab + encorafenib +cetuximab versus pembrolizumab alone for first-line treatment of BRAF V600E-mutant and microsatellite instability-high (MSI-H)/mismatch repair deficient (dMMR) metastatic colorectal cancer (CRC). ASCO 2022 Abstr TPS3634.
[11] Hong DS, et al. A phase 1b study of sotorasib, a specific and irreversible KRASG12C inhibitor, in combination with other anticancer therapies in advanced colorectal cancer (CRC) and other solid tumors (CodeBreaK 101). ASCO GI 2022 Abstr TPS214.
[12] Weiss J, et al. KRYSTAL-1: Adagrasib(MRTX849) as Monotherapy or in Combination With Cetuximab in Patients With Colorectal Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. ESMO 2021 Abstr LBA6.
[13] Shergill A, et al. A phase 1b/2 study of VS-6766 in combination cetuximab in patients (pts) with advanced KRAS mt colorectal cancer (CRC). ASCO GI 2022 Abstr TPS219.
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