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王新华教授、张明智教授：DDGP方案一线治疗NK/T细胞淋巴瘤疗效显著，安全可控

2022年07月15日

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKL）是非霍奇金淋巴瘤中一个较为少见的亚型，ENKL患者接受传统化疗方案预后一般，晚期患者生存期更差，研究者一直致力于寻找疗效更好、毒性更低的创新治疗方案。近日，一项探索含培门冬酶的DDGP新型化疗方案在新诊断晚期ENKL中疗效的研究发表于权威期刊《JAMA Oncology》，引起业内讨论。【肿瘤资讯】特别邀请该文第一作者郑州大学第一附属医院王新华教授和该文通讯作者郑州大学第一附属医院张明智教授对该研究进行详细解读。

专家介绍

王新华

主任医师、博士、硕士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会副主委员
中国医药教育协会淋巴疾病专业委员会委员
中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会青年委员
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
河南省免疫学会委员
河南省淋巴瘤诊疗中心骨干成员

2014年-2016年受国家留学基金委委派至美国希望之城国际医疗中心（City Of Hope International Medical Center）淋巴瘤生物中心学习深造2年

主持参与国家级、省厅级科研项目5项，发表专业论文30余篇
擅长：淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等多种恶性肿瘤的诊断治疗，尤其对淋巴瘤的基础与临床方面有较深的研究

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晚期NK/T细胞淋巴瘤传统化疗

预后较差，亟需探索新方案

王新华教授：结外NK/T细胞淋巴瘤是成熟T细胞/NK细胞淋巴瘤的一种亚型，与EB病毒感染密切相关，在亚洲和南美洲患病率较高。相比其他类型淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤预后通常会更差。目前局限期NK/T细胞淋巴瘤主要采用放化疗结合的方法，5年生存率可以达到72%-74%，但是晚期NK/T细胞淋巴瘤的预后仍然很差，全身化疗依然是主要治疗方法。

2010年前，晚期NK/T细胞淋巴瘤的主要治疗方案为传统CHOP方案的系统化疗，预后不佳，2年OS率仅为30%左右。近年来，含有门冬酰胺酶的SMILE方案相比传统CHOP方案显著提高了晚期患者缓解率，延长了生存期，但同时带来了毒性较大的新问题。大多数患者会发生4级中性粒细胞减少，引起严重的骨髓抑制，增加继发感染的风险^[1]。

目前，晚期NK/T细胞淋巴瘤的治疗选择有限，存在着许多未被满足的需求，亟需探索疗效更好、毒性更低的新方案。NK/T细胞淋巴瘤作为我们河南省淋巴瘤诊疗中心的特色疾病，我们一直致力于NK/T细胞淋巴瘤的研究，在2011年开展了一项前瞻性、随机多中心、II期临床研究，以探讨含有培门冬酶的DDGP化疗方案在新诊断晚期NK/T细胞淋巴瘤中是否可以获得优于SMILE方案的疗效和安全性。

研究关键临床终点解读，

DDGP方案疗效、安全兼顾

王新华教授：2016年，我们课题组发表了中期研究结果，结果显示，相比接受SMILE方案的患者，DDGP方案组患者生存获益显著更优，且耐受性更好。2019年，张明智教授在ASH大会上对研究结果进行了口头报告。基于循证医学证据的支持，2020年DDGP方案作为NK/T细胞淋巴瘤的一线优选方案被正式写入NCCN与CSCO淋巴瘤诊疗指南。

本次我们发表的最终数据再次证实DDGP方案相较SMILE方案的优势，为其在初治NK/T细胞淋巴瘤中的应用提供了强而有力的循证医学证据。截至2019年2月，研究共入组87例患者，中位随访41.5个月，DDGP组ORR较SMILE组显著提高。PFS方面，DDGP组mPFS未达到，而SMILE组mPFS仅6.8个月，DDGP组患者疾病进展或死亡风险降低58%。OS方面，相较于SMILE组，DDGP组mOS显著延长，患者死亡风险降低59%，DDGP组3年PFS率和5年OS率均高于SMILE组^[2]。

安全性方面，相较于SMILE组，DDGP组3/4级血液学毒性更低，包括白细胞减少和中性粒细胞减少等症状，均低于SMILE组；在非血液学毒性不良反应方面，DDGP组不良反应率亦低于SMILE组，包括转氨酶升高、黏膜炎及过敏等不良反应。另外，SMILE组治疗相关死亡率明显高于DDGP组，因此患者能从DDGP方案中获得更好的疗效和安全性，并且耐受性良好。

NK/T细胞淋巴瘤未来探索方向

王新华教授：目前，虽然包括SMILE方案、DDGP方案在内的化疗方案的出现显著改善了晚期结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后，但仍然有很多患者在一线治疗后不能达到治愈或者无法耐受治疗，或者进展至复发难治阶段，因此我们仍需探索有效率更高的创新方案。

鉴于EBV病毒在结外NK/T细胞淋巴瘤的发展过程中发挥着重要的作用，因此靶向EBV治疗或许会成为改善预后的重要方法。另外，免疫检查点抑制剂的治疗也是目前复发难治NK/T细胞肿瘤的一个研究热点，DDGP方案联合免疫治疗或许能为复发难治性结外NK/T细胞淋巴瘤带来另一个突破，未来值得进一步研究探索^[3]。此外，在2021年ASCO上发表的一项研究表明，培门冬酶联合PD-1单抗联合安罗替尼的“三明治”方案联合放疗，用于一线NK/T细胞淋巴瘤可获得迅速缓解，且毒性较小，提示培门冬酶联合免疫治疗的新模式在未来一线治疗中的探索值得关注^[4]。

专家点评

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张明智教授：晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗方案多样，但最佳治疗方案尚有争议。近些年，越来越多的研究显示，以门冬酰胺酶为基础的联合化疗方案较传统化疗方案在NK/T细胞中的疗效更好。其中SMILE方案是当前研究最为广泛的方案，完全缓解率可达50%左右，但是毒副反应比较大，因此，探索疗效高、耐受性好的化疗方案成为临床关注热点。

本次我们团队在JAMA Oncology发布的研究结果证实DDGP在晚期NK/T细胞淋巴瘤患者中可获得优于SMILE方案的疗效，且安全性较好，这为晚期NK/T细胞淋巴瘤一线治疗方案选择提供了重要的循证医学证据，提示DDGP方案可以作为NK/T细胞淋巴瘤标准一线治疗选择，特别是老年病人或者有多种合并症的患者。

点评专家介绍

张明智

教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤大内科主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长
CSCO中国淋巴瘤联盟副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
河南省医师协会肿瘤分会会长
河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任
河南省科技厅杰出人才
承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项，发表学术论文183篇（SCI文章86篇）,获省级科技奖6项

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-MYC

参考文献

[1] Kathryn Lurain, Thomas S. Uldrick. De-escalating Chemotherapy for Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma——A Step Toward Improved Treatment of a Rare Virus-Associated Cancer. JAMA Oncol. Published online June 16, 2022.
[2] Xinhua Wang, Lei Zhang, Xiangli Liu, et al. Efficacy and Safety of a Pegasparaginase-Based Chemotherapy Regimen vs an L-asparaginase–Based Chemotherapy Regimen for Newly Diagnosed Advanced Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma——A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online June 16, 2022.

[3] Xin Wang,Junxia Hu,Meng Dong,et al. DDGP vs. SMILE in Relapsed/Refractory Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma, Nasal Type: A Retrospective Study of 54 Patients. Clin Transl Sci (2021) 14, 405–41.

[4] Zhiming Li, Peng Sun, Yu Wang,et al. Combination of sintilimab, anlotinib and pegaspargase "sandwich" with radiotherapy in localized natural killer/T cell lymphoma: A multicenter, phase 2 study. Journal of Clinical Oncology 39, no. 15_suppl (May 20, 2021) 7537-7537.