今年年初，由GD2单抗治疗神经母细胞瘤临床应用协作组共同起草、制定的《GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识（2021年版）》（以下简称《共识》）重磅发布。3月，上海交通大学医学院附属新华医院袁晓军教授团队及国内其他多个中心共同参与的“GD2单抗治疗中国高危及复发难治神经母细胞瘤儿童的临床研究”初步探索结果在国内知名肿瘤学期刊发表。【肿瘤资讯】特邀专访《共识》的主要执笔人和GD2抗体达妥昔单抗β中国临床研究的Leading PI袁晓军教授，剖析《共识》发布的重要意义、分享达妥昔单抗β先行先试用药经验和用药方案、深度解读达妥昔单抗β中国临床研究初步结果，并展望GD2单抗未来发展前景。
上海交通大学医学院附属新华医院儿血液肿瘤科主任
国家卫生健康委儿童实体肿瘤专家委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组副组长
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤血液病学专委会常委
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会常委
上海抗癌协会儿童肿瘤专委会副主委
上海医学会儿科学分会小儿血液学组副组长
获得中华医学科技三等奖、上海医学科技二等奖、上海市科学技术进步二等奖、第十届宋庆龄儿科医学奖
《共识》重磅发布，为临床医师规范、安全、有效地应用达妥昔单抗β提供重要参考
袁晓军教授：神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，临床表现及预后具有高度异质性。低危患儿预后较好，高危患儿即使接受化疗、放疗、手术、造血干细胞移植等多种方法的综合治疗，长期存活率仍不足50%。探索潜在的治疗靶点对于提高高危患者的生存率具有重要意义。
双唾液酸神经节苷脂抗原GD2在神经母细胞瘤细胞高表达，达妥昔单抗β可与神经母细胞瘤细胞膜表面过表达的GD2特定靶点结合，触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用和补体依赖的细胞毒性效应，通过双重免疫机制而发挥抗肿瘤作用。国外多项临床应用及关键性研究表明，采用达妥昔单抗β治疗高危和复发/难治神经母细胞瘤患者，具有明确的客观疗效和明显的生存获益，获得全球多个权威指南推荐。2017年5月，达妥昔单抗β获欧洲药品管理局（EMA）批准上市；2018年，中国国家药品监督管理局（NMPA）将达妥昔单抗β纳入境外已上市的临床急需新药名单，2021年8月批准其在中国上市，用于初治高危和复发/难治性神经母细胞瘤患者的维持治疗，也是截至目前，全球唯一获批一线和二线免疫治疗两个适应症的GD2单抗。达妥昔单抗β在2021年12月已经在国内正式商业上市，成为国内首个获批的靶向GD2单抗药物，填补了国内神经母细胞瘤免疫治疗的空白。
本《共识》结合了达妥昔单抗β治疗高危和复发/难治神经母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床研究数据以及在中国上市前在海南及天津医疗先行区的临床用药经验，对达妥昔单抗β的安全性、有效性、适用人群及使用方法进行总结和推荐，为临床医师规范、安全、有效地应用达妥昔单抗β提供参考。
自体造血干细胞移植与其他初治高危神经母细胞瘤标准治疗手段缺一不可
袁晓军教授：为优化治疗方案，开发更为有效的药物，国内外多个儿童神经母细胞瘤协作组针对高危开展了系列研究，其主要治疗阶段可分为：诱导治疗、巩固治疗和维持治疗（GD2免疫治疗和顺式维甲酸），其中清髓性化疗后的自体造血干细胞移植为巩固治疗重要治疗手段。
自体干细胞移植已被欧洲SIOPEN和美国儿童肿瘤协作组（COG）列为高危神经母细胞瘤的标准治疗。中国CCCG发布的《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识（2015版）》也明确了高危神经母细胞瘤治疗计划为常规化疗结束后行序贯自体干细胞移植和瘤床放疗，强调了高危神经母细胞瘤患者进行自体干细胞移植的必要性，该共识建议在高危患儿诱导化疗8个疗程后进行单次或序贯移植，不具备干细胞移植条件可以继续化疗至12个疗程。
造血干细胞移植的目的在于帮助患儿完成清髓治疗后重建免疫功能与造血功能，以提高患儿的无瘤生存率。有研究比较了高危神经母细胞瘤患者移植组与非移植组生存情况，发现无论是无事件生存率（EFS）还是总生存率（OS），高危患者造血干细胞移植治疗组均显著优于非移植组，而且序贯移植优于单次移植，意味着造血干细胞移植在提升高危神经母细胞瘤患者的生存获益方面发挥了重要作用。目前国内很多大的神经母细胞瘤诊疗中心均已开展干细胞移植治疗。所以，我一直强调，对于初治高危神经母细胞瘤的标准治疗：化疗、手术、移植、放疗和免疫维持治疗一个都不能少，五个手指头缺一不可才能攥成有力的拳头，只有这样才能给患儿带来最大的生存获益。
对于有禁忌症等原因而无法做造血干细胞移植的患儿，从GD2单抗的作用机制角度来说，是否移植并不是GD2免疫治疗的限制条件，但免疫治疗前患儿的缓解状况将影响患儿的整体治疗效果，例如SIOPEN主导的APN311-302 R2队列研究结果显示，患儿在接受达妥昔单抗β免疫治疗前达到完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）和部分缓解（PR）等不同缓解状态，在完成所有治疗后，患儿获得的整体生存获益3年EFS率分别为64%、55%和44%（p=0.03），数据具有统计学差异。所以不移植不会剥夺患儿免疫治疗的机会，但前提是免疫治疗前患儿已经最大程度降低了肿瘤负荷，达到了非常好的缓解状态。
推荐达妥昔单抗β长期输注方案，移植为高危神经母细胞瘤标准治疗方案
袁晓军教授：达妥昔单抗β的推荐用法为长期输注方案。治疗共计5个周期，每个周期为35天，个体剂量基于体表面积计算，每个疗程的总剂量应为100mg/m2。每周期前10天内连续静脉输注给药（共240小时），单日剂量为10mg/m2。重视用药前评估、完成达妥昔单抗β治疗后的随访评估。
方案一：适用对象——高危患者经过规范治疗（须包含诱导化疗、清髓性治疗和造血干细胞移植）达到CR后的一线维持治疗。具体用药——采用达妥昔单抗β与13-顺式维甲酸联合治疗。每个疗程35天，共5个疗程。在先行先试用药中，只有1例患儿使用了方案一，天津所有的以及海南大部分患儿使用了方案二。
方案二：适用对象——①高危患者经过规范治疗（须包含诱导化疗、清髓性治疗和造血干细胞移植）后达到VGPR；②复发/难治患者经过适当治疗措施后达到VGPR或CR。具体用药——采用达妥昔单抗β+粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）+13-cis-RA联合治疗。每个疗程35天，共5个疗程。当中性粒细胞绝对值计数>20×109/L时应停用GM-CSF。
方案三：适用对象——①高危患者经过规范治疗（须包含诱导化疗、清髓性治疗和造血干细胞移植）后达到PR且疾病处于稳定状态；②复发/难治性患者采取适当治疗措施后，进展性病灶达到PR且疾病处于稳定状态。具体用药——采用达妥昔单抗β+VIT化疗+GM-CSF+13-cis-RA联合治疗。每疗程35天，共5个疗程。当中性粒细胞绝对值计数>20×109/L时应停用GM-CSF。
因为缺少相关临床研究数据，本《共识》没有讨论初治高危未移植患者人群的用药方案。在欧洲，移植是高危神经母细胞瘤的标准治疗方案，所以达妥昔单抗β临床试验入组的都是移植后的患者。我们要强调的是：移植影响的是高危神经母细胞瘤的整体治疗获益而不是影响免疫治疗的效果，从理论上讲，达妥昔单抗β可以提高初治高危未移植患者的生存获益，相关治疗方案和结论值得临床进一步探讨。另外，值得一提的是，达妥昔单抗β治疗复发难治性神母的适应症并没有移植限制，而且也没有骨骼/骨髓转移的限制，只要是疾病保持稳定，无论是否还有残留病灶（但需要达到至少PR的标准），包括骨骼/骨髓转移的患儿，均可使用达妥昔单抗β治疗。
达妥昔单抗β治疗中国高危和复发/难治性NB患儿总体耐受性良好
袁晓军教授：我们开展的“GD2单抗治疗中国高危及复发难治神经母细胞瘤儿童的临床研究”初步评价了GD2单抗（达妥昔单抗β）治疗中国高危和复发/难治神经母细胞瘤（NB）儿童的安全性和有效性，旨在为其在中国上市后的临床研究设计和给药方案的确定提供依据。37例NB患儿中男26例、女11例；高危患者26例、复发患者5例、难治性患者6例。共完成153个周期的达妥昔单抗β免疫治疗。客观评价达妥昔单抗β治疗的不良反应发生率及初步疗效。用药方案与达妥昔单抗β治疗NB的临床应用专家共识（2021年版）推荐方案相同。截至末次随访时间2021.12.31，患者中位随访时间86天（32~262天）。
疗效上，37例患者共完成达妥昔单抗β治疗153个周期，其中：6例（16.2%）患者预后改善，包括1例由PR达到CR，2例由PR改善为VGPR，3例VGPR患者获得了CR；27例（73%）患者的疾病状态维持不变，包括23例CR，4例PR；4例（10.8%）患者发生事件，其中2例疾病进展，2例复发。因随访时间较短，尚需进一步延长随访时间以验证抗GD2免疫治疗对中国高危或复发难治性NB患儿的疗效。
安全性上，治疗相关性疼痛是达妥昔单抗β最常见的不良反应。疼痛主要因其与外周神经细胞表面的GD2结合可产生神经病理性疼痛，通常在第一个疗程中比较明显。我们从先行先试中观察的疼痛表现要比APN311-303和APN311-202研究结果好一些，通过充分的三联镇痛疗法，CRIES疼痛评分均≤3分，海南治疗的患儿联合使用了纳洛酮，可能拮抗了一部分吗啡的镇痛效果，但整体来说，中国患儿对达妥昔单抗β引起的疼痛的耐受性还是非常好的。且随着治疗周期延长，达妥昔单抗β治疗相关性疼痛逐步减轻，吗啡使用量逐渐减少并可停用。37例患儿均出现发热，平均热峰39.4℃，随着疗程的延长，发热持续时间及热峰均明显下降；3%患者发生导管相关性血流感染，≥3级感染发生率为16%，其中3次发展为4级感染，转入PICU抢救治疗，随后完全康复；3例（8%）3岁以下患者发生严重的毛细血管渗漏综合征（CLS），而>3岁患儿无一发生；表现为反复高热、超高热、全身浮肿、低血压、低氧血症、低蛋白血症等，提示要更加关注3岁以下儿童的用药安全。患者其他常见不良反应包括皮疹、呕吐、腹泻、低氧血症等，大多数不良事件为轻至中度，随着治疗疗程的延长，其发生率及严重程度均逐步降低；本组3例患者（8%）分别因≥3级非血液学不良反应或疾病进展而减少或永久终止了达妥昔单抗β治疗，发生比例低于国外文献报道，依从性较好。
值得注意的是，先行先试阶段接受治疗的37例患者中，仅有半数患者在前期接受了规范多手段综合治疗，而前期规范性治疗是抗GD2治疗效益最大化的重要保障。
国内首款获批的GD2单抗达妥昔单抗β疗效确切，更多联合方案值得期许
袁晓军教授：针对靶向GD2免疫疗法是近年来神经母细胞瘤治疗中应用最为广泛、特异性最强的靶向免疫疗法。GD2是一种双唾液酸神经节苷脂抗原，主要在神经外胚层肿瘤中表达。GD2在神经母细胞瘤细胞100%高表达，因此其成为高危神经母细胞瘤患者最理想的免疫治疗靶点，长期以来GD2单抗免疫治疗是国内高危神经母细胞瘤标准治疗中缺少的重要一环。
在全球获批的3种GD2单抗中，达妥昔单抗仅适用于高危神经母细胞瘤患者；那西妥单抗仅适用于骨或骨髓转移的复发或难治性神经母细胞瘤患者；达妥昔单抗β适应证最广，适用于初治高危和复发/难治性两类神经母细胞瘤患者，为国内首款获批的GD2单抗，目前已有多项临床应用及关键性研究评价了达妥昔单抗β治疗高危和复发/难治神经母细胞瘤患者的疗效，具有明确的客观疗效和明显的生存获益。当然，目前达妥昔单抗β在中国上市时间较短，有关达妥昔单抗β 在中国患者中的最佳给药方案还需要进一步临床观察和积累证据。
目前，国际上多项GD2单抗达妥昔单抗β联合化疗、PD-1抑制剂、131I MIBG等方案治疗复发/难治神经母细胞瘤临床研究正在开展，期待未来为中国神经母细胞瘤患者提供更多用药策略，进一步提高患儿的治愈率。
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