抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）由重组单克隆抗体通过合成接头与细胞毒性化学物质共价连接形成。它结合了高特异性靶向能力和强效杀伤作用的优势，实现了对癌细胞的精准高效清除，已成为抗癌药物研发的热点之一。这种被称为“生物导弹”的新型抗癌药物，正在引领癌症靶向治疗的新时代。本文主要讨论 ADC 药物当前面临的挑战和未来的发展前景。
开发使用抗癌 ADC 的过程中的挑战
复杂的药代动力学特征
ADC 给药（主要通过静脉输注）后，三种主要形式可能存在于体循环中，即完整的 ADC、裸抗体和游离的细胞毒性有效载荷。由于目标结合、消除和去共轭，这三种形式的比例会动态变化。
在 ADC 的典型药代动力学特征中，偶联 ADC 和裸抗体的浓度随着 ADC 的内化和抗体清除而继续降低。影响抗体清除的因素包括单核吞噬细胞系统和新生儿 Fc 受体 (FcRn) 介导的再循环。通过与内吞的ADC高亲和力结合，FcRn将ADC输出到细胞外区室进行循环利用[1]。
因此，与传统的小分子药物相比，包括偶联 ADC 和裸抗体在内的抗体通常具有更长的半衰期。游离的细胞毒有效载荷主要在肝脏代谢，通过肾脏（尿液）或粪便排出体外，可能受药物相互作用和肝肾功能损害的影响。所有这些因素，再加上患者间的高度差异，很难建立 PK 和 PD 模型来描述 ADC 的临床特征并协助设计新的 ADC。
不可避免的副作用
在批准的ADC 中，最常见的严重副作用（3 级或更高）是血液毒性，包括中性粒细胞减少、血小板减少、白细胞减少和贫血。血液毒性以及肝毒性和胃肠道反应可能与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循环中有关。此外，ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能引起继发性损伤，导致肾毒性[2]。
ADC 治疗期间潜在的肺毒性作用（如 ILD）应引起注意，特别是在抗 HER2 ADC 中。然而，ILD 的详细作用机制仍不清楚。可能的原因之一可能与健康肺细胞中 ADC 的不良摄取和 ADC 释放的游离有效载荷有关。由于血流量最丰富且在肺中的停留时间最长，ADC 的不良摄取和血液中的游离有效载荷最常发生在肺中以诱发 ILD[3]。
因此，需要对下一代ADC进行相应的优化，以尽量减少副作用。用药期间应密切监测不良反应，预防或给予支持治疗。
肿瘤靶向和有效载荷释放
ADC的分子量较大，药物穿透肿瘤的效率有限，只有一小部分输入到患者的 ADC 可以到达肿瘤细胞，因此，设计 ADC 时需要考虑有效载荷的效力。
对于 ADC 药物，有效载荷的传递取决于通过抗原依赖性内吞作用或抗原非依赖性胞吞作用形成的 ADC-抗原复合物的内化。内化后，ADC 抗原复合物将被转运至内体或溶酶体以释放有效载荷。当有效载荷通过酸裂解接头连接时，对于那些需要特定蛋白酶的ADC，它很可能在早期内体释放，否则有效载荷的释放将发生在晚期内体或溶酶体中。
不管有效载荷释放途径如何，一些 ADC 具有“旁观者效应”，可以影响周围的癌细胞而不表达靶抗原。对于内化的ADC，其靶抗原表达异质性高，被认为是影响ADC肿瘤活性的重要因素。旁观者效应需要有效载荷穿过细胞膜，因此优选由可切割接头释放的非极性有效载荷，因为极性分子更有可能留在细胞中[4]。
耐药性
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性通常涉及药物靶点的逃逸突变。然而，ADC 的耐药机制尚未得到充分表征。由于 ADC 的基本 MOA，它们可能更加复杂和多样化。肿瘤可以通过多种方式逃避 ADC 的活性，例如降低抗原表达水平、改变细胞内转运途径、对有效载荷的耐药性[5]。
已发现一些 ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白在输出抗癌药物中很重要，并使肿瘤具有抗药性。ADC 中使用的常见有效载荷，如 MMAE、MMAF 和加利车霉素，可以通过 ABC 转运蛋白输出到癌细胞外，这使得这些 ADC 显示出耐药性。
新一代 ADC 的潜在解决方案
替换ADC 三个组件中的任何一个都可能影响 ADC 的有效性。针对同一抗原的不同抗体可能具有不同的结合能力，对受体二聚化和抗原内化的作用也不同。
ADC内化和细胞内转运途径对ADC的细胞毒活性具有关键影响。与野生型蛋白相比，突变蛋白通常具有更高的泛素化水平，更容易被内化和降解[6]。如果使用ADC靶向突变蛋白，可能会带来显着的临床反应。靶向携带致癌突变蛋白（如某些EGFR突变体）的ADC可以最大限度地提高治疗的肿瘤特异性，达到选择性TKI的水平。
双特异性抗体技术的进步为ADC创新带来了更多可能。这些 ADC 设计可以改善抗体内化并提高肿瘤特异性。同样，可以开发使用两种不同的细胞毒剂作为有效载荷的双有效载荷 ADC 以降低耐药性。通过准确控制两种药物的比例，将两种协同有效载荷递送到癌细胞中，可以实现更有效的疗效[7]。并且随着两种不同机制的有效载荷的应用，耐药性的发生率将显着降低。
另一种ADC发展策略是摒弃传统的mAb结构，选择将有效载荷与分子量较小的多肽片段或单链可变区片段偶联。这些策略的主要目的是降低 ADC 的分子量，从而提高穿透效率和有效载荷向肿瘤组织的传递。目前此类 ADC 面临的技术挑战是它们可能会在血浆中快速清除。然而，如果我们能够克服这一障碍，它在治疗难以接近的肿瘤方面具有潜力，包括血管神经支配不良的肿瘤和中枢神经系统肿瘤。
传统上，为了将有效载荷输送到癌细胞中，ADC 需要高内化能力的 mAb。然而，由于抗原屏障，mAb 通常难以扩散到实体瘤块中。因此，可以为 ADC 开发非内化抗体。它是基于有效载荷在肿瘤微环境中还原条件下直接释放到细胞外，然后扩散到癌细胞内部导致细胞死亡的原理[8]。
最后，在有效载荷选择方面仍有很多创新机会。目前，有效载荷的选择不再局限于标准的细胞毒药物，更多靶向药物、免疫药物正在探索中。例如，ABBV-155（mirzotamab clezutoclax）是一种靶向 B7-H3 的 ADC，它采用新型 BCL-XL 抑制剂作为有效载荷促进细胞凋亡。目前正在早期临床试验中对其进行评估[9]。
大量研究提供了对决定 ADC 最终行为的关键要素的见解。建立适当的方法来评估体外和体内 ADC 的每个组件是至关重要的。新抗原/抗体的鉴定和验证，具有最佳毒性的新有效载荷的开发，以及新接头的设计以平衡稳定性和有效载荷释放，似乎对下一代 ADC 至关重要。随着这些领域研究人员的不断努力，不难想象未来的ADC将在癌症靶向治疗中展现出更多的惊喜。
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