6月，2022 ASCO Education book在线发表了一篇报道，总结了HER2阳性转移性乳腺癌的系统治疗，该内容汇总了HER2阳性转移性乳腺癌的一线、二线、三线、免疫治疗以及三阳性乳腺癌、脑转移患者的治疗。研究表示，当前HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的治疗目标是根据疾病和患者特点调整治疗强度，以提高治愈率，同时将过度治疗的风险降至最低，从而进入一个新的、精确治疗的HER2阳性乳腺癌的时代。
一线治疗
当诊断出HER2阳性MBC时，根据过去二十年中进行的不同临床试验所获得的经验，通常应提供抗HER2治疗。无论激素受体状态如何，一线治疗应为帕妥珠单抗-曲妥珠单抗-多西他赛/紫杉醇，应至少给予六个周期，如果紫杉醇耐受，应维持帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案，直至疾病进展。
对于先前未经治疗的MBC患者，紫杉醇与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用是目前最好的治疗选择。通常最常见的策略是使用双重抗HER2药物（含曲妥珠单抗和帕妥珠单抗），根据受体状态进行内分泌治疗或不进行内分泌治疗。
帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和内分泌治疗的作用已在随机II期相关试验中进行了探讨，这为在诱导化疗后使用双重抗HER2和内分泌治疗作为维持治疗增加了证据。CLEOPATRA试验结果表面对于HER2阳性MBC患者，当帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛联合使用时，结果更好。
T-DM1并不被认为是大多数患者的最佳策略，对于那些之前接受过新辅助和/或辅助曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，并在完成治疗12个月后出现转移性复发的患者，我们可以考虑使用紫杉醇或多西他赛联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗进行一线治疗。无治疗间隔少于6个月的患者可以接受“二线”治疗。然而，对于那些无治疗间隔期在6到12个月之间的患者的最佳治疗仍然是一个有争议的问题。因此，一线的最佳治疗应该考虑到包括T-DM1在内的先前治疗。
二线治疗
在过去10年中，抗体药物偶联恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被认为是在曲妥珠单抗和紫杉醇治疗后出现疾病进展的患者的最佳治疗选择。而最近一种以拓扑异构酶I抑制剂为有效载荷的新型抗体-药物偶联物T-DXd显示出比T-DM1更好的活性。
根据DESTINY-Breast03的研究结果，T-DXd现在被认为是HER2阳性MBC患者的最佳二线治疗方案，这些患者以前接受过紫杉醇联合曲妥珠单抗(通常加帕妥珠单抗)治疗。图1列出了主要一线和二线治疗，表1列出了一线和二线治疗方案
图1. HER2阳性转移性乳腺癌的一线和二线治疗
表1. 关键的一线和二线试验的结果
三线治疗
目前有多种药物可用于既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和抗体-药物偶联物HER2阳性MBC患者。
在HER2CLIMB研究中，图卡替尼+曲妥珠单抗+卡培他滨相比于曲妥珠单抗联合卡培他滨能够显著延长患者的中位PFS，而且耐受性良好。对于二线治疗中未接受T-DXd的患者，基于DESTINY-01研究的结果显示，T-DXd是有效的三线治疗选择。在未经治疗的酪氨酸激酶抑制剂患者中，虽然拉帕替尼的治疗地位目前尚不清楚，但它仍然是可供选择的方案之一。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）初治患者中，与单独使用拉帕替尼相比，拉帕替尼/曲妥珠单抗可改善PFS。
另外，奈拉替尼是一种不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，目前已根据NALA研究获得批准，用于HER2阳性晚期乳腺癌的后线治疗，但与其他TKI之间的疗效差异，尚不明确。
马吉妥昔单抗是一种曲妥珠单抗衍生物片段结晶工程抗体，已在SOPHIA III期试验中评估，研究表明，在既往接受过二线或二线以上抗HER2治疗的患者，相较于曲妥珠单抗联合化疗，马吉妥昔单抗联合化疗改善了PFS但未显示出显著的OS益处。
除此之外，基于曲妥珠单抗的抗HER2抗体-药物偶联物值得我们关注，在I期试验的剂量扩展队列中，对50例HER2阳性乳腺癌患者具有良好的抗肿瘤活性。图2列出了HER2阳性转移性乳腺癌的三线及其他治疗。
图2.HER2阳性转移性乳腺癌的三线及其他治疗。
三阳性乳腺癌
HER2阳性/HR阳性（三阳性）乳腺癌约占所有HER2阳性乳腺癌的50%，基于关键性试验表明，在内分泌治疗中加入抗HER2靶向治疗可能延长HER2阳性/激素受体阳性MBC患者的PFS。通过进一步研究内分泌治疗联合双重抗HER2治疗的疗效发现，在随机的PERTAIN4和ALTERNATIVE17试验中，在曲妥珠单抗加芳香化酶抑制剂的基础上添加帕妥珠单抗或拉帕替尼已被证明比单一HER2阻断联合内分泌治疗更有效，这两项试验均达到其主要终点。
免疫治疗
无论是在早期还是晚期，具有高度肿瘤浸润淋巴细胞的微环境可以预测HER2阳性乳腺癌患者更好的长期预后。假设抗HER2治疗观察到的长期反应可能归因于免疫学相关机制，那么免疫治疗理论上可以与抗HER2药物协同作用，可能提高长期应答率。目前许多试验正在检验这一假设。例如，NRG-BR004 III期试验正在测试在一线紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗治疗中加用阿替利珠单抗的获益，而基于KATE2试验的证据，KATE3 III期试验最近启动，旨在评估在PD-L1阳性、HER2阳性MBC患者的T-DM1治疗中加用阿替利珠单抗的疗效和安全性。未来，我们还有机会将疗效更高的新一代抗体药物偶联物与免疫检查点抑制剂结合。
HER2阳性脑转移患者治疗
对于脑转移患者的治疗仍然需要多学科共同的努力。对于手术方式的选择和顺序取决于环境、脑转移的数量、大小和位置、相关症状、既往治疗以及系统和/或局部治疗的有效可能性。对于手术切除的患者，必须重新检ER、PR和HER2状态，因为大约15%的病例中，在原发转移和脑转移情况下HER2会表达阳性。
相比手术，全身性治疗更是重中之重。目前针对脑转移患者使用抗HER2的TKI药物的治疗疗效仍在研究中。在TBCRC 022临床试验中测试了奈拉替尼的治疗疗效，结果显示奈拉替尼联合卡培他滨具有较强的中枢神经系统抗肿瘤活性，且在既往接受拉帕替尼治疗的患者中也具有较强活性。另外，吡咯替尼是我国批准的一种新型HER2靶向疗法，用于治疗HER2阳性MBC患者，在II期渗透研究中显示未接受CNS放疗的患者使用吡咯替尼联合卡培他滨的CNS客观缓解率为74.6%，CNS放疗后为42.1%。另一项HER2CLIMB试验也初步研究了图卡替尼＋曲妥珠单抗＋卡培他滨对二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者颅内疗效和总生存结局的影响，结果显示与安慰剂组相比图卡替尼组PFS为9.9个月（9.9个月vs 4.2个月）（95%CI：8.0～13.9、3.6～5.7），同样表现出了较强的中枢神经系统抗肿瘤活性。
而ADC药物也是脑转移乳腺癌患者的得力干将，大分子药物似乎可以通过异质的方式通过血脑屏障来起作用。 PATRICIA研究便评估哌柏西利+曲妥珠单抗联合或不联合内分泌疗法治疗HER2阳性/HR阳性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性，结果发现在曲妥珠单抗预处理后的晚期乳腺癌患者中表现出较好的生存预后。除此之外，ADC药物恩美曲妥珠单抗已在KAMILLA单臂IIIb期研究中进行了HER2阳性脑转移患者的疗效评估，约三分之一的患者观察到中枢神经系统缓解。在DESTINY-Breast03研究中，头对头将T-DM1和T-DXd进行了比较，并纳入了临床稳定、经治疗的脑转移患者。与T-DM1相比，T-DXd表现出的PFS和CNS客观缓解率更高，约27.8%的患者使用T-DXd获得了CNS完全缓解。
总结
二十年来的研究和临床实践的进步已经将HER2阳性乳腺癌从预后最差的乳腺癌转变为预后最好的乳腺癌，复发率和死亡率相对较低。然而，抗HER2方案也是最昂贵、最冗长和最复杂的，因此目前的重点是为需要的人合理地指导强化治疗，并为那些可能用较少的药物获得良好效果的人进行强化治疗。
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