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【2022 ASCO儿童肿瘤】阙旖医生点评：法国儿童肿瘤协会(SFCE) 开展SACHA 研究为临床研究之外的儿童及青少年患者提供创新性抗癌治疗

2022年06月27日

撰稿：阙旖

审核：张翼鷟

美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会于2022年6月3日至7日在芝加哥召开。多项儿童肿瘤相关研究公布了最新结果，其中包括一项口头摘要，该研究汇报了法国儿童肿瘤学会开展的针对青少年及儿童的超适应症或同情用药的相关数据，探索了晚期儿童肿瘤患者，面临和成人晚期肿瘤患者同样的如何选择治疗用药的问题。本期内容，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队的阙旖医生对该研究进行介绍，并进行点评。

张翼鷟

教授、主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主任
华南国家肿瘤学重点实验室课题组组长
中国抗癌协会血液病转化研究专业委员会副主委秘书长
CSCO 中国抗淋巴瘤联盟常委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟儿童及青少年学组常务副组长
中国研究型医院协会儿童肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委（第四，第五届）
中国女医师协会血液专业委员会常委
中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫学会血液免疫学专业委员会委员
广东省医师协会血液学会常委
广东省抗癌协会儿童肿瘤专业委员会常委
《中华血液学杂志》通讯编委

阙旖

住院医师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科住院医师，临床博士后。国家奖学金获得者。主要的研究方向是儿童肿瘤、软组织肉瘤免疫治疗及靶向治疗，以第一作者或共同第一作者在Journal for immunotherapy of cancer、 Cancer biology& medicine、BMC cancer 等国际权威杂志上共发表SCI论文共9篇，累计被引用超过100次。主持国家自然科学基金青年基金1项，参与国家自然科学基金3项。

研究背景

法国临床试验中目前在儿童、青少年以及年轻肿瘤患者中开展的创新抗癌治疗方法近年来稳步增加。然而，由于针对儿童肿瘤患者的临床试验的缺乏，导致儿科血液肿瘤医生常规需要开上市许可之外的“创新处方”，或者通过同情用药方式使用实验性用药。

研究方法

儿童癌症患者获得创新药物的安全途径 (SACHA)是由法国儿童肿瘤学会(SFCE)开展的一项重要的前瞻性观察研究。Gustave Roussy肿瘤中心等前瞻性收集≤25岁的患有恶性肿瘤(实体肿瘤或白血病)或其他相关疾病的患者的用药安全性及有效性数据。这些患者都接受了创新性治疗，包括同情用药的实验性药物或者是2007年后首次批准用于成人的抗癌药物的超适应症用药。在纳入SACHA研究之前，多中心肿瘤委员会将通过讨论来确定每个复发恶性肿瘤患者的最佳治疗方案。

研究结果

SACHA研究于2020年3月启动，到2022年2月为止，31个招募中心已有29个中心纳入283名患者。中位年龄:11.0岁(范围:0.3-24.4)。主要肿瘤类型为中枢神经系统(CNS)肿瘤(47%)，其次为非CNS肿瘤(40%)和白血病(13%)。目前，已报道了超过 10例患者的客观缓解率(ORR)和相关临床不良反应（CTCAE v.5级）及生物学药物不良反应(ADRs)（表1）。

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研究结论

SACHA证实了这种真实世界注册研究的未来可行性。法国研究中心的参与度很高。基于法国的这一经验，儿童癌症创新疗法(ITCC)联盟目前正在制定一个“SACHA国际项目”，将在ITCC和其他合作国家开展。

专家点评

今年ASCO的一项口头摘要汇报了一项由法国儿童肿瘤学会开展的针对青少年及儿童的超适应症或同情用药的研究。对于晚期儿童肿瘤患者，面临和成人晚期肿瘤患者同样的如何选择治疗用药的问题。但是针对儿科患者来说，能够供其选择的相关临床研究，却远远不如成人患者的可选择的多，这不仅是因为在儿童肿瘤人群中开展临床研究需要面临更大困难和挑战，也与企业对研发儿科药物的力度及研究机构对儿童肿瘤临床试验的开展的顾虑密不可分。

同情用药又称为扩展性用药，目前在欧美逐步推行。临床医生、药企可以向药品监管机构提出申请，允许临床研究之外的身患绝症或无药可救的患者使用在研药物或超适应症用药。SACHA 针对超适应症用药和扩展性用药情况在19个国家进行统计，发现过去两年，通过同情用药给病人开出实验药物的超过10次大约在11.7%，而超适应症用药超过10次的比例大约是27.3%。不仅在欧美国家这是常见的，在中国这也是常见的。尤其面对标准治疗失败和晚期难治的患者，超适应症用药、同情用药自然成为一种选择。

但是，如何更好为难治患者提供更加精准的治疗，需要研究者专业地考量和评估。这也一直以来是我们不懈追求的目标。SACHA研究的严谨之处在于对入组的病人需由多学科肿瘤协会的评估，评估依据不仅来自对临床资料的分析，更需要从肿瘤分子基因谱的角度判断，包括通过全基因组测序，外显子组测序，转录组测序获得患者的基因谱特征。只有掌握了基因谱特征，才能更有把握为患者推荐更可能获益的用药方案。

从目前SACHA研究公布的数据来看，其中Trametinib/Dabrafenib的客观缓解率较高。另外，在接受Regorafenib、Carbozanibib、Pazopanib、Tazemetostat患者中看到有不同程度的获益。Trametinib可用于治疗伴有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤。Dabrafenib(达帕菲尼)也是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂。瑞格非尼作为一种新型小分子多激酶抑制剂，能阻断多种促进肿瘤生长的激酶，如VEGFR1-3、TIE和Ret、PDGFR-β、FGFR-1、Raf以及p38等，从而发挥抗肿瘤作用，用于转移性结直肠癌（mCRC)患者，局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（GIST）患者或肝细胞癌(HCC)患者。Tazemetostat则是一种表观遗传学药物，选择性抑制EZH2，EZH2是一种组蛋白甲基转移酶家族的表观遗传酶，可能在致癌过程中起重要作用，Tazemetostat用于治疗复发或难治性EZH2基因突变阳性的滤泡性淋巴瘤(FL)患者。卡博替尼（cabozantinib），是一个多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括MET、VEGFR123、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT。目前，已在甲状腺髓样癌、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌、软组织肉瘤等多种实体瘤中，证实了较好的治疗效果。当然，同情用药或超适应症治疗不容忽视的是其带来的近期及远期不良反应。目前公布数据有限，期待未来有更多数据公布得以更加全面剖析其可能带来的副作用。

参考文献

1、 Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813-1823. doi:10.1056/NEJMoa1708539

2、 Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):36]. Lancet. 2017;389(10064):56-66. doi:10.1016/S0140-6736(16)32453-9

3、 Abou-Alfa GK, Meyer T, Cheng AL, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(1):54-63. doi:10.1056/NEJMoa1717002

4、 Morschhauser F, Tilly H, Chaidos A, et al. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(11):1433-1442. doi:10.1016/S1470-2045(20)30441-1.

责任编辑：肿瘤资讯-Joe
排版编辑：肿瘤资讯-Luka