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2022 CGOG丨王晰程教授专访：ASCO会议研究精彩频频，晚期结直肠癌精准治疗再上新台阶

2022年06月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组(Chinese Gastrointestinal Oncology Group，CGOG) 2022年年会于2022年6月8日-12日于线上隆重召开。结直肠癌专场中由北京大学肿瘤医院的王晰程教授进行精彩汇报。【肿瘤资讯】会后邀请北京大学肿瘤医院王晰程教授对晚期结直肠癌精准治疗的心得体会，以及本届ASCO值得关注的研究热点进行分享。

王晰程

副教授主任医师

北京大学肿瘤医院消化内科

CSCO青年专家委员会常委

中国抗癌协会大肠癌专委会内科学组/遗传学组委员

北京癌症防治学会结直肠癌防治专委会常委

《Annals of Oncology》中文版编委

特殊基因突变值得关注，精准靶向治疗延长患者生存

王晰程教授：结直肠癌最大的特点在于精准治疗。目前精准治疗不止精确在某个基因的突变，更细化到具体的突变类型。例如晚期结直肠癌中广受关注的BRAF V600E基因突变及HER2扩增基因突变，应用靶向药物的疗效较好。近年来KRAS G12C突变开始受到关注。KRAS突变在肠癌中的整体比例约为40%-50%，但G12C突变仅占其中一小部分。目前针对G12C靶点已有新型抑制剂，可为患者带来生存期延长。

但结直肠癌中的靶向治疗（包括HER2/BRAF/G12C抑制剂）往往应用三至五个月之后会出现疾病进展。因此，临床中更关注如何进行与其他治疗方式的联合，例如联合化疗或其他靶向药物，以进一步提高患者的生存。今年ASCO GI中亦有关于P53基因突变靶向药物的I期泛瘤种研究，其中入组3例结直肠癌患者，疗效较为明显，疾病控制时间可达四个月以上。因此，对于晚期结直肠癌中的特殊基因突变，需要进行更深入的精准靶向治疗探索。

BRAF/HER2突变耐药机制成为研究热点

王晰程教授：我们团队一直致力于精准靶向治疗，重点探索如何在BRAF突变及HER2扩增患者中进行联合治疗。今年ASCO GI中一项研究通过液体活检发现KRAS G12C突变患者应用靶向治疗四个月之后，出现很多继发下游及旁路突变。我们团队刚刚发表一项针对BRAF靶向治疗后继发耐药突变机制的探索性研究，结果与ASCO的研究相近。考虑RAS/RAF位于同一条传导通路，可能导致KRAS G12C突变与BRAF突变出现相似的继发耐药机制。因此，在RAS通路下游或旁路出现继发耐药之后如何选择治疗策略，是下一步需要探索的问题。此外，关于靶向治疗耐药之后是否能够进行再挑战，目前并无统一答案。我们团队准备进行一项由研究者发起、通过液体活检筛选BRAF突变靶向治疗再挑战人群的临床研究，希望能够为这类特殊的患者提供更多临床数据。

对于HER2扩增患者，目前双靶治疗的疗效能够持续四至六个月，但进展后并无更优化的治疗方案。抗HER2治疗的新型药物包括ADC类药物、泛HER抑制剂，以及与免疫联合的新型药物。因此我们团队在科室的支持下，对疾病进展的患者进行活检，构建PDO、PDX模型。通过取得的耐药组织构建动物模型或类器官模型的方法，尝试寻找进一步提高抗HER2靶向疗效的药物组合。

ASCO研究精彩纷呈，加减法指导临床实践

王晰程教授：今年ASCO会议中关于结直肠癌方向的研究精彩纷呈。我个人更偏重于关注晚期转移性患者的研究。以下几项关于晚期结直肠癌的一线治疗的研究，我个人认为对临床非常具有帮助和指导价值，是对指南很好的补充，回答了更加细化的具体临床问题。

首先是PARADIGM研究，对于RAF/RAF野生型左半结肠癌的患者，在化疗联合EGFR抗体或抗血管生成药物的问题方面做出很好的回答。研究结果证实这类患者一线应用化疗联合EGFR抗体的OD具有明确优势。既往类似研究均为III期回顾性研究或II期前瞻性研究。PARADIGM研究为前瞻性III期研究，提高了循证医学证据。

另外两项研究回答了结直肠癌患者一项应用化疗联合靶向治疗时，何时做加减法的问题。TRIPLETE研究对比标准两药化疗联合 EGFR单抗，以及三药化疗联合EGFR单抗的疗效。既往研究已证实RAS/RAF野生型左半结肠癌患者对于EGFR单抗治疗的敏感性较高，大多数情况下仅应用两药化疗联合靶向治疗的疗效已经很好。意大利的TRIPLETE研究显示更换三药化疗并未进一步提高疗效。我们在临床中亦有同样体会。在优势人群中应用西妥昔单抗，患者的缩瘤率及长期生存均有所提高。但加入另一个化疗药物之后，不良反应增加，疗效却不确定。因此，临床中对三要化疗联合西妥昔单抗治疗的选择较为慎重。TRIPLETE研究结果进一步证实这个猜测。因此，对于靶向治疗的优势人群，使用两药化疗联合西妥昔单抗的标准治疗已经足够。这是在一线治疗中做了减法，并不一定需要三药化疗。

关于加法的问题，CAIRO5研究对比三药化疗联合贝伐珠单抗及标准两药化疗联合贝伐珠单抗， RAS/RAF突变的右半结肠癌患者的PFS有显著优势。因此，对于难治且预后相对差的患者，在身体允许的情况下，该出手时就出手，从既往两药标准治疗升级为三药化疗，可能为患者带来更好的预后。

晚期结直肠癌的精准治疗贯穿全程。从特殊基因突变患者的靶向治疗，到一线患者标准治疗中的加减法，如何根据患者的驱动基因突变状态、肿瘤部位选择合适的系统治疗，以及耐药机制及相应的治疗决策，都是目前临床关注的热点。也期待有更多的循证医学数据支持，能够给患者带来更长远的生存。

责任编辑：Mikey
排版编辑：Daisy

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