一年一度的全球肿瘤界盛会-美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于近日正式落下帷幕。本次大会上不同亚型乳腺癌公布的最新研究结果是近期国内外肿瘤领域专家讨论的热点。在HR+乳腺癌领域，本次ASCO年会上多种重磅药物的长期生存数据、全新探索成果更新。本文选取ASCO年会以及近期召开的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）中的几项重要研究进行讨论，与大家共同探讨这些研究正在对当下乳腺癌诊疗领域产生的重要影响。
解放军总医院肿瘤医学部副主任
北京医学会乳腺疾病分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长兼秘书长
CSCO乳腺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）乳腺癌专委会候任主委
MONALEESA-2/3最新随访数据出炉：Ribociclib治疗生存获益持久
CDK4/6抑制剂的使用，改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），但是当前临床上仍缺乏CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-患者总生存（OS）数据成熟的一线治疗数据。
MONALEESA-2是首个在HR+/HER2-绝经后患者一线治疗中证实CDK4/6抑制剂治疗可带来显著统计学意义OS结果的研究。根据新英格兰医学杂志（NEJM）今年3月最新发表的MONALEESA-2研究最终分析结果，与安慰剂+来曲唑相比，Ribociclib+来曲唑显示出显著的OS获益（中位OS，63.9 vs 51.4个月；HR=0.76；95%CI 0.63-0.93；P=0.008），并且随着时间的延长Ribociclib能够带来更持久的获益。
图：Ribociclib+来曲唑组与安慰剂+来曲唑组患者OS差异
在今年的ESMO BC年会上，MONALEESA-3研究也同样更新了OS数据。截至2022年1月12日（中位随访70.8个月）的探索性分析的结果表明，对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，Ribociclib+氟维司群一线治疗的中位OS达到67.6个月，是目前所有晚期乳腺癌临床研究中获得的最长中位OS，这一亮眼数据再次夯实Ribociclib在HR+/HER2-晚期一线治疗中的基石地位。
专家点评：
基于此前MONALEESA系列研究的PFS数据，其显著的OS获益是在意料之中的。无论是MONALEESA-2研究还是MONALEESA-3研究，Ribociclib组超过5年的中位生存数据均支持将Ribociclib作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗方案。
总而言之，更新的随访分析结果再次证实，Ribociclib无论是联合来曲唑还是氟维司群治疗，对HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者PFS和OS均有显著改善（且与转移病灶的部位和数量无关），这奠定了临床医生的使用信心。
MAINTAIN研究：探索CDK4/6i耐药后的全新治疗选择
MAINTAIN研究是一项Ⅱ期、双盲、安慰剂对照试验，探索了HR+/HER2-转移性乳腺癌患者CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后，换用其他内分泌治疗药物（如氟维司群换用依西美坦，或依西美坦换用氟维司群作为内分泌治疗药物）±Ribociclib的疗效。研究中患者既往接受的CDK4/6抑制剂治疗包括哌柏西利、Ribociclib和阿贝西利。
分析结果显示，Ribociclib+内分泌治疗前线CDK4/6抑制剂进展的患者与安慰剂+内分泌治疗相比，可显著提高PFS（中位PFS，5.29 vs 2.76个月；HR=0.57；95%CI 0.39-0.95；P=0.006），换言之，在ITT人群中Ribociclib组与Placebo组相比可降低43%的疾病进展或死亡风险。
值得关注的是，不同类型前线CDK4/6抑制剂治疗进展的患者，Ribociclib+换用内分泌治疗方案均可为其带来明显临床获益。此外，无论是6个月PFS率（41.2% vs 23.9%）、12个月PFS率（24.6% vs 7.4%）、总体缓解率（20% vs 11%）还是临床获益率（43% vs 25%），Ribociclib组与安慰剂组相比均明显更高。安全性方面，Ribociclib联合内分泌治疗整体安全可控。
图：前线CDK4/6抑制剂进展的患者，各亚组均能从Ribociclib+内分泌治疗中获益
专家点评：
靶向药物CDK4/6抑制剂的问世，让HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗进入内分泌+的时代，目前CDK4/6抑制剂也已经成为这类患者的主要治疗手段。随着CDK4/6抑制剂在临床中的广泛应用，其耐药（包括细胞周期特异性耐药和细胞周期非特异性耐药）后的治疗也已经成为了下一个研究热点，我们也有必要探索新的联合治疗模式以进一步提高疗效。
鉴于MONALEESA系列研究提示，无论是一线治疗还是二线治疗，CDK4/6抑制剂Ribociclib均能极大地提高转移性乳腺癌患者的PFS和OS，因此CDK4/6抑制剂治疗进展后采用其他内分泌药物±Ribociclib的治疗方案能否为患者带来获益值得期待，而MAINTAIN研究对此提供了最新证据。在“2022年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO ®2022 China”乳腺癌专场中，我们也将对这项研究的分析结果进行详细剖析。
MAINTAIN研究是首个证实CDK4/6抑制剂治疗进展后Ribociclib联合其他内分泌药物可获得临床获益的随机对照研究。分析结果提示，与安慰剂+内分泌治疗相比，Ribociclib+内分泌治疗前线CDK4/6抑制剂进展的患者可显著提高PFS。MAINTAIN研究中87%的患者前线使用的CDK4/6抑制剂为哌柏西利，Ribociclib联合其他内分泌药物或许有望在未来成为此类耐药患者的全新治疗选择。
减量不减效，CDK4/6i有望实现疗效和安全性双赢
在今年的ASCO年会中，针对MONALEESA-2研究中患者用药剂量调整的探索性分析也取得了重要成果。既往Ⅲ期MONALEESA-3以及MONALEESA-7研究的分析结果均提示，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗期间Ribociclib剂量（起始剂量为600mg/天，服用3周停1周）科学合理的调整，如减量或中断治疗并不会对患者的OS获益造成明显影响。本次针对MONALEESA-2研究中患者的探索性分析结果进一步证实了这一点。
研究使用Landmark（LM）分析评估了Ribociclib减量对患者OS的影响。中位随访49.35个月，Ribociclib治疗组334例患者中有209例（62.6%）出现了≥1次的Ribociclib减量事件（由于不良事件或其他原因），125例（37.4%）患者未发生减量。LM分析结果显示（3个月），Ribociclib剂量减少≥1次和Ribociclib未减量的患者，其OS的KM曲线相似（HR=0.96；95%CI 0.68-1.36）。此外，时间依赖性Cox模型的分析数据也表明，两组患者的OS获益与在总体人群中观察到的益处一致（HR=0.87；95%CI 0.65-1.18）。
按照三分位数对相对剂量强度进行分层，Ribociclib相对剂量强度低（< 64.27%）、中（64.27%-95.86%）以及高（> 95.86%）的患者，其中位OS分别为62.6个月、63.9个月和65.3个月，无论相对剂量强度如何，Ribociclib显示出与总体和剂量减少人群一致的OS获益。
专家点评：
总体而言，当前这项研究的分析结果与先前对MONALEESA-3和MONALEESA-7试验的分析结果一致。在临床实践中，对于接受Ribociclib联合治疗的患者，我们或许能在不损害其整体生存预后的情况下，科学合理地调整其Ribociclib剂量。这项研究的结果同样提示，CDK4/6抑制剂有望在平衡治疗安全性的同时发挥应有疗效，让更多HR+/HER2-的乳腺癌患者获益。
在过去的几年中，乳腺癌领域创新药物、治疗方案等方面不断进展，对临床实践产生了深刻的影响。2022年HR+乳腺癌领域同样有多项具有重大意义的研究结果公布，希望这些精彩的临床研究能够很快改善当前的临床实践，让乳腺癌患者切切实实获益。
MCC号KIS22062415有效期2023-06-21，资料过期，视同作废。
注：Ribociclib乳腺癌适应症尚未在中国大陆获批。本材料仅供医疗卫生专业人士学术参考。本资料目的在于提高疾病领域的相关知识，提高疾病认知的水平、非广告用途。
排版编辑：Raffle
[1] Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival with ribociclib plus letrozole in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine. 2022 Mar 10;386(10):942-50.
[2] Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2− advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB)+ fulvestrant (FUL). Annals of Oncology. 2022 May 1;33:S194.
[3] Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. [EB/OL] ASCO 2022, abstract LBA 1004.
[4] Hart L, Bardia A, Beck JT, et al. Impact of ribociclib dose modifications on overall survival in patients with HR+/HER2− advanced breast cancer in MONALEESA-2. [EB/OL] ASCO 2022, abstract 1017.
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