6月3日~7日，一年一度的肿瘤领域学术盛会美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大召开。本次会议胃肠道肿瘤领域，一项PD-1抑制剂单药用于错配修复缺陷（dMMR）局部晚期直肠癌患者根治意向治疗的研究作为重磅研究摘要（LBA5）公布，引发广泛关注。中山大学附属肿瘤医院陈功教授与研究的主要研究者纪念斯隆凯特琳癌症中心Andrea Cercek教授展开对话，对研究抽丝剥茧，做出深入解读。
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研究介绍
陈功教授：首先对您的团队这项PD-1抑制剂治疗局部晚期直肠癌的精彩研究在ASCO年会上公布表示祝贺，目前研究已经发表于《新英格兰医学杂志》。可以简单介绍一下您的研究吗？
Andrea Cercek教授：研究的理念是来自于全程新辅助治疗（TNT）。长期以来局部晚期直肠癌患者的治疗方法是化疗，放疗和手术，如果反应良好，省略手术是目前关注的热点。但是临床中发现dMMR患者对于新辅助化疗反应并不太好，约30%患者在化疗期间肿瘤进展，而错配修复完整（pMMR）患者中很少观察到化疗期间进展。这个现象令人惊奇，我们于2018将这个发现发表在《临床癌症研究》上。不能切除的dMMR患者使用PD-1抑制剂后具有非常良好的反应。于是我们想是否可以使用PD-1抑制剂而非化疗作为dMMR患者TNT的一部分。因此我们给予患者PD-1抑制剂Dostarlimab治疗6个月，期间进行密切随访，因为不能错过治愈的机会。如果患者在治疗6个月末没有残留肿瘤，可以免于手术。如果依旧有肿瘤残留，可以进行其余的TNT部分如放疗等，放疗后如果没有残留肿瘤依旧可以免于手术，而有残留疾病则手术。我们使用这种方法来观察PD-1抑制剂单药的表现。因为放疗和手术的毒性很大，特别是对于年轻患者来说。14例完成6个月免疫治疗的患者都达到了完全缓解（CR），均不需要放疗和手术，结果引人注目。还需要更长时间的随访来看反应可以持续多久，但是最初4例患者完成治疗已经2年，目前还没有观察到肿瘤复发。
dMMR检测
陈功教授：我认为研究的背景非常具有意义，我们同样观察到这部分患者治疗的困难之处。在美国，直肠癌患者dMMR的发生率有多高？中国可能只有4.7%左右。
Andrea Cercek教授：我们这里dMMR发生率是5%~10%。研究前使用二代测序（NGS）检测，发生率是8%。早期使用免疫组化（IHC）检测，发生率稍高于5%。早期患者中近些年才开始使用NGS，所以可能稍高一些，在5%~10%之间。dMMR很少见，但是依旧存在相当数量的患者，全球大概每年有4~7万dMMR患者。
陈功教授：一般来讲dMMR在结肠癌中高于直肠癌。您如何进行患者选择，仅行IHC，还是聚合酶链式反应（PCR）或者NGS？
Andrea Cercek教授：入组时仅行IHC，因为希望患者尽快接受治疗。NGS耗时较长，我们使用NGS作为确认手段。
治疗持续时间
陈功教授：您是如何制定为期6个月的治疗时间的？
Andrea Cercek教授：我们当时也很犹豫。这并不是根据科学数据，而是回顾了很多转移性肠癌的情况，认为治疗2年时间太长，很多患者可能不需要2年，患者大多在免疫治疗数月后就能达到最大反应。由于这是一项局部晚期直肠癌患者中根治意向的研究，不想错过治愈的机会，所以没有计划长期治疗。我们认为6个月的治疗时间足够肿瘤反应和评估，如果患者6个月依旧无反应，就需要放疗等后续标准治疗。
陈功教授：KEYNOTE-177等研究最长治疗时间是2年，可能确实太长了。我们在中国也在进行类似的研究，为期2年。目前新辅助或TNT的最佳治疗持续时间还不清楚，还需要更多研究。今年在ASCO胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上看到了您这项研究结果，非常卓越，当时是11例患者，100%达到临床CR（cCR）。
Andrea Cercek教授：我们目前已经入组18例患者，第18例患者达到cCR已经3个月，结果非常惊人。统计学家进行计算，表示14例患者连续100%达到cCR的几率是万亿分之一，非常令人激动。
cCR评估方法
陈功教授：这项研究cCR的标准包括MRI和内镜等，但是病理完全消退和临床完全消退之间还存在差距，在临床实践和临床研究中，免疫治疗后的完全退缩很难评估，特别是通过影像学方法。可以讲讲更多评估方法的细节吗？
Andrea Cercek教授：我们在关于如何确定患者得到恰当评估和是否真正达到CR方面也进行了很多思考。团队在直肠癌领域进行了很久研究，所以外科医生，放疗医生，影像科医生，病理科医生都很认同依据治疗反应省略手术等个体化治疗模式，评估反应时非常谨慎，采用多模式方法评估，包括标准直肠MRI，可视化和数字内镜，并加入PET-CT。PET-CT不是评估标准的一部分，仅仅是用于研究，我们观察到所有患者SUV值的显著降低。
大多数患者内镜下肿瘤退缩非常快，大多数在治疗3个月之内肿瘤在内镜下不可见，但是在MRI上依旧存在。dMMR肿瘤首先开始腔内消退，之后使用MRI随访几周或几个月。我们在内镜检查时进行活检，在第6周时大多数患者活检已无肿瘤。我们对于评估有严格标准，对于疑难病例会全体审查。其中黏液性肿瘤最具有挑战性，因为粘液会潴留，有经验的影像科医生可以根据MRI判断这是粘液，不需要手术，会随时间逐渐消失，但是很有挑战性。有必要扩展研究，学习如何评估cCR，试验外的临床实践中也是如此。
陈功教授：我想最大的困难在于免疫治疗的影像学评估。我们使用免疫治疗时，部分病例，特别是T4b大块型病例，在免疫治疗后行CT扫描依旧可以看到肿块，但是术后病理显示完全缓解。就您的经验，MRI信号提供的信息是否比PET-CT更重要？
Andrea Cercek教授：我们将会分析PET-CT结果。我对PET-MRI很感兴趣，可能对于直肠癌更有帮助。我们的影像科医生对于MRI很有信心，但是发现有时PET对于肿瘤退缩和粘液的问题会有帮助。我认为影像学可以进一步改进，相信PET-MRI可以提供更多信息，可以降低解读门槛，而不只是依赖于有经验的影像科医生。如果要尽可能使患者豁免手术或放疗，PET-MRI可能更好，但是还需要更多研究。
生物标志物
陈功教授：有生物标志物可以协助判断CR吗？
Andrea Cercek教授：对于大多数患者来说，癌胚抗原（CEA）不能提供信息，大多数患者基线CEA就很低或者在治疗过程中波动，对于判断反应没有帮助。我们收集了患者的循环肿瘤DNA（ctDNA），数据正在分析中，希望能够看到ctDNA是否有帮助。有中国的和西班牙的文献显示ctDNA可以监测转移性直肠癌病情，但是监测病理完全缓解（pCR）效力不足。我们会继续分析ctDNA数据，希望具有足够的特异性和敏感性来判断CR。
陈功教授：可能微小残留病（MRD）是另一个评估CR很有用的工具。
研究后续计划
陈功教授：这14例病例进行内镜检查时，活检比较浅表，您是否进行粗针穿刺活检？
Andrea Cercek教授：没有，只是活检浅表组织。
陈功教授：研究打算入组多少病例？
Andrea Cercek教授：这周入组了第19例患者。目前正在扩展另外2个中心，打算继续入组，病情需要进行确证性试验。
陈功教授：您认为在改变临床实践前需要进行随机Ⅲ期研究吗？
Andrea Cercek教授：是的，需要大型研究。还需要继续扩大研究，入组多样化人群。但是无法将患者随机进行新辅助放疗，因为研究的目的不是比较放疗，而是看免疫治疗的表现。如果反应不佳，则后续要进行放疗，不能漏掉治愈的手段。我不确定患者是否会同意这种随机。后期会进行随机研究，但是入组可能会延迟。
陈功教授：完全同意。对于一个dMMR直肠癌患者，我不希望他入组对照组，只希望使用免疫治疗。研究中使用Dostarlimab这种PD-1抑制剂，目前多种PD-1/PD-L抑制剂是否有区别？
Andrea Cercek教授：我们选择这个药物是因为公司支持，结果反应非常好。其他免疫药物可能也同样具有良好疗效，我们认为这些药物可以互换，但是不能百分之百确定。
陈功教授：再次祝贺您和您的团队。我们现在正在开展类似的研究，期待有机会得到您的帮助。
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