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2022 ASCO林琳教授：MET TKD突变——NSCLC中一种潜在可靶向的新分子亚型

2022年06月15日

MET基因是非小细胞肺癌(NSCLC)中一个明确的致癌驱动基因，随着靶向药物研究的深入，MET 14号外显子跳跃突变、MET扩增和MET过表达已成为临床中备受关注的治疗靶点。不过，MET基因的变异类型除这几种之外，还包括点突变。携带MET点突变的NSCLC患者是否能从靶向治疗中获益，目前仍不十分明确。

在今年刚刚结束的ASCO大会上，公布了一项关于MET点突变的最新研究（Poster摘要号：9124），该研究一方面揭示了MET点突变在NSCLC中的发生率，另一方面展示了该靶点对新型MET TKI药物TPX-0022可产生临床响应。关于这一罕见靶点的具体情况到底如何呢？【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院林琳教授为大家解读该项研究结果，让我们通过数据来一窥究竟。

林琳

教授

中国医学科学院肿瘤医院内科副主任医师肿瘤学博士
北京肿瘤防治研究会青年委员会主任委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专业青年委员会常委
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
医促会肿瘤内科分会委员
医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员
北京市奖励基金会肺癌青委会委员
《山东医药》期刊审稿专家
《临床药物治疗》杂志青年编委
承担多项国际国内临床研究

研究背景

携带MET 14号外显子跳跃突变（MET exon14 skipping mutations）或MET扩增的NSCLC患者可使用靶向药物治疗^[1-2]，而本研究报道了一类新的NSCLC分子亚型——MET激酶结构域(MET TKD)突变（不伴有METex14跳突），并且对MET TKI敏感。

研究方法

从多机构肿瘤队列的NSCLC病例中提取临床病理学和基因组数据（在GENIE v10、China PanCancer和TCGA数据库中进行了基因组分析），并基于Foundation Medicine数据库的独立队列（包含NSCLC的组织和液体样本）进行了MET TKD突变率的外部验证。

研究结果

1、在总体106,379例NSCLC样本中，共662例样本(0.6%)检测出668个MET TKD突变（不伴有METex14跳突）[表1和图1]

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2、在668个突变中，525个突变的致病意义不明确，143个(21.4%)具有已知的致癌潜力，包括MET H1094Y/L/D/N/R、D1228N/H/V、L1995V/F、M1250T/I、Y1230H/C/G [图2，A-B]

3、在携带MET TKD突变(不伴有METex14跳突)的662例NSCLC样本中，269例(41%)同时伴有KRAS、EGFR、ROS1、BRAF、ERBB2、ALK或RET驱动基因突变，而393例(59%)无其他驱动基因共突变[图2 C]；在28例(4.2%)样本中检测到同时发生的MET基因扩增

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4、在人口统计学数据可用的患者中，MET TKD突变NSCLC患者(N=75)比METex14跳突NSCLC患者(N=390)显著更年轻（中位年龄63岁[范围30-86]vs73岁[范围44-88]，p<0.0001），性别或自我报告的人种则无显著差异

5、 2例MET TKD突变的NSCLC患者（未检测到其他驱动突变）经TPX-0022治疗后可观察到确认的部分缓解^[3]：一例64岁男性，为MET H1094Y突变的肺腺癌患者，以及一例80岁男性，为MET F1200I突变的肺腺癌患者[图3 A-B]

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研究结论

1、在总体106,379例NSCLC样本中，0.6%检测到无METex14跳突的MET TKD突变，并且存在一个病例子集只携带MET TKD突变，而无并发的其他已知驱动基因突变。

2、经elzovantinib（TPX-0022）治疗后，2例携带MET TKD突变但无其他并发驱动突变的肺腺癌患者获得部分缓解。

3、无并发METex14跳突的MET TKD突变代表了NSCLC中一种新的可靶向的分子亚型。

专家点评

MET是一种肝细胞生长因子（HGF）酪氨酸激酶受体，MET通路的异常激活可促进肿瘤细胞的增殖和迁移。MET基因变异在NSCLC中的总体发生率不高，属于一种罕见的驱动突变，其变异类型十分多样，包括METex14跳跃突变、扩增、过表达、点突变以及融合突变等，其中， METex14跳突、MET扩增和MET过表达是目前关注度较高的可用药靶点，而针对其他突变类型的相关分析还非常少。本研究有意思的地方在于其重点关注了MET点突变这一相对少见的分子亚型，并基于大样本队列进行了统计分析。结果显示无并发METex14跳突的MET激酶结构域突变在NSCLC中的检出率为0.6%，而其中只有21.4%具有明确的致病意义，可见这类突变在NSCLC中的确非常罕见。值得一提的是，发生于MET激酶域的点突变在临床中往往和MET TKI类药物的耐药相关，如本研究中报道的L1195、D1228、Y1230等，都是MET TKI的主要耐药机制。目前，虽然已有多款MET靶向药获批上市，用于METex14跳突NSCLC的治疗，但对于耐药后出现点突变的患者，尚缺乏标准的临床治疗方案。总体而言，本研究进一步拓宽了NSCLC的分子亚型，对于揭示MET基因在NSCLC中的驱动机制和耐药机制等方面提供了参考。

Elzovantinib（TPX-0022）是一款口服的新型MET/SRC/CSF1R多靶点TKI，从机制上能够更强效地阻断MET信号通路，发挥抗肿瘤作用。在之前公布的I期SHIELD-1研究数据中，TPX-0022表现出了良好的安全性和临床活性，7例 NSCLC患者的ORR达43%，DCR达到71%。在I期SHIELD-1研究纳入的所有实体瘤患者中，包含METex14跳突、MET扩增、融合以及激酶结构域点突变，本次研究报道的2例对TPX-0022敏感的MET TKD突变患者即来自于SHIELD-1研究，这为此类患者的治疗提供了一种可能性，当然这还需要更多证据支持。目前，SHIELD-1研究的I期扩展队列正在开展，II期研究即将启动，基于TPX-0022优异的初期数据，我们期待II期研究能够带来更多积极结果，为MET变异的实体瘤患者带来更多治疗选择和生存获益。

参考文献

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