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四川大学华西医院腹部肿瘤科第六期“肿瘤时讯”精粹速览

2022年06月09日

来源：华西医院腹部肿瘤科

整理：肿瘤资讯

四川大学华西医院腹部肿瘤科15年来周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近3月内发表在学科顶级期刊的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2022年6月6日在 “肿瘤时讯”平台，由科室曹丹教授为大家解读发表在Lancet Oncology杂志的文章《Stereotactic body radiotherapy plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection: an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial Stereotactic body radiotherapy plus pembrolizumab and trametinib versus stereotactic body radiotherapy plus gemcitabine for locally recurrent pancreatic cancer after surgical resection: an open-label, randomised, controlled, phase 2 trial》

曹丹

医学博士，主任医师，硕士生导师

四川省卫健委学术技术带头人
四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任
CSCO胰腺癌专委会委员
CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
中国医促会神经内分泌肿瘤分会委员
中国抗癌协会热灌注化疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员
四川省医师协会胰腺病分会副会长
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员
四川省肿瘤学会胆胰专委会常务委员
《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志编委

研究背景

胰腺癌是全球最致命的恶性肿瘤之一，在过去的十年里，该疾病的死亡率和发病率都在增加，在所有癌症中的5年生存率最低（9%）。尽管手术切除可以提供长期的疾病控制，但只有20%的患者有手术机会。遗憾的是，即使术后进行了辅助化疗，仍有约50%的患者会出现局部复发。免疫检查点抑制剂已经成为一种新的癌症治疗方法，然而，免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌的效果不尽人意。这可能是由于胰腺癌固有的基因突变和免疫抑制性微环境所致。放疗可能会增强肿瘤相关抗原的释放和吸收，从而促进抗肿瘤T细胞的活化，并且由于其对肿瘤血管和趋化因子环境的影响，加强了抗肿瘤T细胞对肿瘤的接触。放疗和免疫治疗结合的基本原理是：放疗可以非侵入性地增强免疫系统对肿瘤细胞的作用，促进抗原呈递和协同刺激，从而产生针对“隐藏”表位的免疫反应。免疫检查点抑制剂可以逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用，因此促进抗肿瘤反应。此外，尽管胰腺癌的KRAS突变很常见，但由于KRAS蛋白对GTP、GDP的高亲和力而很难成为靶点。故开发针对下游效应途径（如RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K-PDPK1-AKT信号途径）的靶向药物，如MEK抑制剂(曲美替尼)。尽管NCCN指南推荐将吉西他滨作为基础的化疗用于以前接受过5-氟尿嘧啶化疗的患者，建议化疗联合局部放疗作为术后局部复发的首选治疗，但研究发现立体定向体外放射治疗（SBRT）可提高对胰腺癌的局部控制，并转化为生存优势，且可缓解癌症引起的疼痛以改善生活质量。因此，对于局部复发的胰腺癌患者，可以考虑将SBRT作为一种局部治疗方式。目前针对术后局部复发的胰腺癌患者，免疫或靶向治疗的相关研究较少，基于上述，开展了此项II期随机对照临床研究。

研究方法

在这项开放、随机、对照的II期临床研究中，计划纳入来自中国上海海军医科大学附属长海医院的170例术后经过mFOLFIRINOX 或者 5-氟尿嘧啶辅助化疗后首次局部复发的胰腺癌患者。术后化疗结束时间超过6个月，患者年龄为18岁或以上，组织学证实为KRAS突变和PD-L1阳性的胰腺导管腺癌，ECOG评分为0或1分。按照1:1的比例、随机的分配到SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组及SBRT联合吉西他滨组。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组：SBRT放疗1周后予以帕博利珠单抗和曲美替尼，帕博利珠单抗 200 mg静脉注射，每3周1次，曲美替尼2 mg口服，每日1次，用药至患者病情进展、死亡或毒性不耐受。SBRT联合吉西他滨组：SBRT放疗1周后予以吉西他滨，患者在每个周期的第1天和第8天（每21天为1周期）静脉注射吉西他滨(1000 mg/m²)，共8个周期或用药至患者病情进展、死亡或毒性不耐受。两组SBRT的总计量都为35-40Gy，分为5次，单次剂量为7-8Gy。研究主要研究终点为OS，次要研究终点包括2年OS率、PFS、1年PFS率、并对接受至少一剂研究治疗的所有患者进行安全性评估。本研究以90%的检验效能检测治疗组之间的显著差异，第I类误差为5%(单侧)，假设死亡风险比(HR)为0.77。

研究结果

2016年10月10日至2017年10月28日，对198例患者进行筛选，其中170例患者入组，随机分配至SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组(n=85)或SBRT联合吉西他滨组(n=85)。截至临床截止日期(2020年11月30日)，中位随访时间为13.1个月(IQR 10.2-17.1)。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼的中位OS为14.9个月(12.7-17.1)，SBRT联合吉西他滨的中位OS为12.8个月(95% CI 11 - 14.4)(风险比[HR] 0.69 [95% CI 0.51 - 0.95];p = 0.021)。中位PFS为8·2 months vs 5·4 months (HR 0·60 [95% CI 0·44–0·81]; p=0·0009)。不良反应方面：SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组vs SBRT联合吉西他滨组：最常见的3或4级不良反应为ALT、AST升高(10[12%] vs 6[7%]),血胆红素升高(4[5%]和0),中性粒细胞减少(1[1%]和9 [11%]),血小板减少(1例[1%]vs 4例[5%])。SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼组报告了19例(22%)严重不良事件，SBRT联合吉西他滨组报告了12例(14%)严重不良事件。两组皆没有致死性毒性事件发生。

研究结论

与SBRT 联合吉西他滨相比，SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼改善了手术切除后局部复发的胰腺癌患者的OS和PFS。总生存期的HR为0.69 (95% CI为0.51 - 0.95)，表明放疗、免疫治疗和靶向治疗的联合治疗在临床上显著降低了死亡风险。因此，改善的OS和PFS以及可控的安全性支持了进一步研究SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼在胰腺癌术后局部复发患者中的应用。

专家点评及讨论

本研究是第一个评估SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼在胰腺癌术后局部复发患者中的作用的随机、对照研究。与SBRT 联合吉西他滨传统治疗模式相比，SBRT联合帕博利珠单抗和曲美替尼改善了手术切除后局部复发的胰腺癌患者的OS和PFS，显著降低患者死亡风险。然而，这是一项单中心的II期临床研究，样本量较小，研究结果应谨慎解释，该研究结果需在多中心的III期临床研究中进一步验证。

排版编辑：肿瘤资讯-宁莎