多线治疗失败或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者治疗选择少且预后差，亟需新的治疗策略。Asciminib是首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR-ABL1抑制剂，近年来多项研究证实其对于慢性期（CML-CP）患者具有良好的疗效和安全性。2022年欧洲血液学会（EHA）年会于6月9日~11日以线上与线下结合的形式正式召开。会议汇集国内外血液病学专家，并公布最新的临床及科研成果。本次大会期间公布了多项Asciminib治疗CML患者的临床研究，为多线治疗失败的CML患者治疗提供了新的治疗策略，同时为其作为一线治疗方案提供了最新的研究设计。【肿瘤资讯】第一时间筛选重要研究特作梳理，以供参考。
研究一：Asciminib与Bosutinib治疗CML-CP患者的疗效和安全性
标题：EFFICACY AND SAFETY RESULTS FROM ASCEMBL, A PHASE 3 STUDY OF ASCIMINIB VS BOSUTINIB IN PATIENTS WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE AFTER ≥2 PRIOR TYROSINE KINASE INHIBITORS: WK 96 UPDATE
摘要号：S155（Oral）
发布日期：2022年5月12日
背景
Asciminib是首个特异性靶向STAMP的BCR::ABL1抑制剂。在ASCEMBL初步分析中，对于既往暴露2种及以上酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的CML-CP患者，Asciminib与Bosutinib (BOS)相比具有更好的疗效、安全性及耐受性。第24周时Asciminib组的主要分子学缓解(MMR)率为25.5%，而BOS组为13.2%。较之于BOS组，Asciminib组患者发生的3级及以上不良事件(AE)和导致治疗中止的AE更少。本研究报告了中位随访2.3年后最新的疗效和安全性数据。
目标
比较 Asciminib与BOS治疗组患者在第96周时的MMR率。
方法
纳入既往暴露2种及以上TKI的CML-CP成人患者并根据ELN指南评估疗效。入组患者根据基线MCyR状态按2:1随机分配至Asciminib组（40mg bid）或BOS组（500mg qd）。
结果
233例患者被随机分配至Asciminib组(n=157)或BOS组 (n=76)，截至随访终点分别有84例（53.5%）和15例（19.7%）患者继续接受治疗；最常见的停药原因为疗效欠佳，两组分别有38例(24.2%)和27例(35.5%)患者。
第96周时，Asciminib组和BOS组患者的MMR率分别为37.6%和15.8%，达到次要研究终点；亚组分析示Asciminib组患者MMR率始终高于BOS组。Asciminib治疗组和BOS组患者MMR和BCR::ABL1IS ≤1%维持≥72周的概率分别为96.7%和94.6%。治疗失败的中位时间在Asciminib组和BOS组分别为24个月和6个月。Asciminib组和BOS组的中位暴露持续时间分别为103.1周和30.5周。尽管Asciminib组患者的暴露时间更长，但其安全性和耐受性仍优于BOS组，AE导致治疗中断的患者更少（7.7% vs 26.3%）。两组最常见的3级及以上AE为血小板减少症 (22.4%, 9.2%)、中性粒细胞减少症 (18.6%, 14.5%)、腹泻 (0%, 10.5%) 和丙氨酸氨基转移酶升高 (0.6%,14.5%)。
结论
经2年以上随访，较之于BOS组，Asciminib治疗组持续显示优越的疗效和更好的安全性及耐受性，具有临床和统计学显著性。Asciminib治疗反应持久，其MMR率为BOS组的两倍，且治疗后有更多患者的BCR::ABL1IS ≤1%，与长期生存的改善相关。本研究结果提示作为一种新的CML疗法，Asciminib有望改革标准治疗方案。
表：ASCEMBL研究的疗效及安全性结果：24周（既往分析）与96周（当前分析）对比
研究二： Asciminib单药治疗T315I突变的CML-CP患者的安全性和有效性
标题：ASCIMINIB PROVIDES DURABLE MOLECULAR RESPONSES IN PATIENTS (PTS) WITH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE (CML-CP) WITH THE T315I MUTATION: UPDATED EFFICACY AND SAFETY DATA FROM A PHASE I TRIAL
摘要号：P704 (Poster)
发布日期：2022年5月12日
背景
BCR::ABL1 T315I突变与CML患者的不良预后和TKI耐药相关，Ponatinib (PON) 是唯一可用于此类患者的TKI，但其应用可能受限于心血管事件不良反应。在I期X2101临床试验的初步分析中，Asciminib（首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）BCR::ABL1抑制剂）对携带T315I突变并先前暴露多种治疗的CML患者中显示出较好的疗效和安全性。研究结果进一步支持了FDA 批准Asciminib作为T315I突变CML-CP患者的新治疗选择（NCCN 2021）。本研究报道最新疗效和安全性数据。
目标
本研究旨在报道Asciminib单药（200 mg BID)治疗T315I突变的CML-CP患者最新的安全性和有效性数据。
方法
入组患者为既往接受1次及以上TKI治疗且缺乏有效治疗方案的T315I突变CML-CP患者，提供知情同意并接受Asciminib 200 mg BID治疗。
结果
48例患者携带T315I突变，2例合并其他BCR::ABL1突变。分别有8例、15例和25例患者既往接受过1种、2种和3种及以上TKI。在45例可评估的患者中，分别有19例（42.2%）和22例（48.9%）患者在第24周达MMR；截至随访结束时间，19例患者仍维持MMR状态。可评估的患者包括26例PON经治和19例未接受PON治疗的患者，分别有34.6%和68.4%达MMR。基线时 BCR::ABL1IS>1%的37例患者中分别有20例(54.1%)和23例(62.2%)在第48周和第96周时实现BCR::ABL1IS≤1%。患者中位暴露时间为2.08年，半数以上患者接受治疗超过96周；用药中位日剂量为398.3（179-400）mg/天。
表：Asciminib单药治疗T315I突变CML-CP患者的疗效数据
Asciminib的安全性和耐受性良好。最常见的3级及以上AE包括脂肪酶升高（18.8%）、血小板减少（14.6%）、呕吐、ALT升高、腹痛、高血压、贫血、中性粒细胞计数减少。没有患者因动脉闭塞事件（8.3%）导致剂量调整、中断或停药。
表：Asciminib单药治疗T315I突变CML-CP患者的安全性数据
结论
Asciminib单药治疗 （200 mg BID）在T315I突变CML-CP患者中显示持续良好的安全性。 多数患者实现持续MMR和BCR::ABL1IS≤1%，提示Asciminib具有良好的临床疗效。本研究的更新数据分析证实Asciminib可作为T315I突变CML-CP患者的治疗选择，包括PON治疗失败的患者。
研究三： Asciminib治疗CML-CP患者的真实世界经验
标题：CANADIAN AND RUSSIAN EXPERIENCES OF ASCIMINIB IN CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (CML) PATIENTS WHO FAILED MULTIPLE LINES OF TYROSINE KINASE INHIBITOR (TKI) THERAPY
摘要号：P708 (Poster)
发布日期：2022年5月12日
背景
Asciminib (ASC)是首个新型STAMP抑制剂。ASCEMBL 3期研究最新数据显示，48周时ASC和BOS的MMR累积发生率分别为33.2%和18.6%。在既往经历至少2线TKI治疗失败的CML-CP患者中，ASC和BOS的MR4率(BCR-ABL1≤0.01%)分别为14%和6.6%。
目标
加拿大和俄罗斯研究组分别报道ASC的真实世界治疗经验。
方法
纳入2018年11月至2021年12月期间接受ASC治疗的80例CML患者数据，中位年龄为57岁。既往暴露的TKI中位值为4种，包括伊马替尼(n=74)、达沙替尼(n=64)、尼洛替尼(n=58)、博舒替尼(n=51)、普纳替尼(n=35)和其他类型TKI（n=13,16%）。诊断到治疗的中位时间为92个月。27例患者既往有临床心血管疾病史或为心血管疾病高危人群。80例患者中有27例携带T315I突变，18例为非T315I突变。既往TKI失败的原因包括耐药或反应欠佳(74%)及药物不耐受(26%)。
结果
中位随访时间为9个月，6个月和12个月时患者的MMR率分别22%和39%，MR4率分别在为16%和25%；12个月时MMR和MR4的累积发生率为32.6%和15.9%；12个月时的无治疗失败生存(FTF)概率为42.4%，全部患者中FTF与转ASC治疗显著相关(p=0.006)。在65例CML-CP患者中，12个月的FTF率为46.8%。既往接受普纳替尼 治疗的25例患者12个月的FTF率为27.7%，低于未接受普纳替尼 治疗的患者（61.7%，p=0.023)。因不耐受（21例）或或耐药（44例）转ASC治疗的患者12月FTF率分别为81.2%和29.4%。15例患者因治疗失败、疾病进展至急变期或4级血小板减少症停止ASC治疗，未见心血管事件发生。
结论
这项ASC的真实世界研究纳入了既往多线治疗的CML患者，包括15例进展期患者。CP 患者的MMR和MR4率相仿，而在非CP患者中则较低。本研究12个月的FTF率为42.4%，与ASCEMBL研究报道的57.7%相似，可能与纳入了更多进展期患者相关。
图：ASC治疗的12月MMR和MR4率
研究四：Asciminib治疗CML患者的临床疗效、预后和安全性
标题：ASCIMINIB USE IN CML: THE UK EXPERIENCE
摘要号：P706 (Poster)
发布日期：2022年5月12日
背景
Asciminb是一种变构BCR-ABL1抑制剂，已应用于英国CML患者。
目标
本研究旨在分享英国使用Asciminib的真实世界经验。
方法
整理在英国接受Asciminib治疗的44例患者的基线特征、临床结局和安全性数据。使用 BCR-ABL1IS值评估治疗反应并按ELN标准进行分类。使用CTCAEv5.0标准报告耐受性。
结果
治疗中位年龄为58岁。22例患者合并血管病变，7例患者存在慢性肾病。除1例患者，所有患者治疗时均处于慢性期。常见酪氨酸激酶结构域突变(TKDM)包括11例T315I (25%)和8例其他TKDM(18%)。既往暴露TKI的中位值为4种，分别有44%和56%的患者因耐药和不耐受停止治疗。68%的患者既往使用普纳替尼 治疗，分别有8例和22例因耐药和不耐受而停药。5例患者先前接受过异基因造血干细胞移植。截至随访时间，25例患者仍继续治疗，中位持续时间为20月。终止治疗的原因包括耐药、不耐受、妊娠、无治疗缓解和不依从。2例患者出现非治疗相关死亡。T315I-TKDM患者的使用Asciminib的中位日剂量为240mg，其他突变患者为80mg。尽管有11例患者疗效不显著，但23例（53%）患者达MR3及以上缓解，14例（32%）患者达MR4及以上缓解。获得MR3及以上的9例患者中有3例不耐受、2例疗效维持、4例呈现更深度的缓解。非T315I TKDM患者MR3发生率较低，6例可评估患者中有1例（16%）获得MR3及以上缓解；而不伴TKDM或仅携带T315I突变的31例可评估患者中，有22例(71%)患者获得了MR3及以上缓解（p=0.04）。38%的患者出现了血液学毒性，其中14%的患者出现3-4级血液学毒性（主要为贫血和血小板减少）。此外43%的患者出现了非血液学毒性（常见疲劳、失眠、骨痛、背痛、恶心，体液潴留)。 1例患者使用200mg bd剂量时出现新的胸腔积液，减少剂量后未再复发。
结论
研究数据表明，对于多线TKI耐药或不耐受的患者，Asciminib是一种耐受性良好的有效治疗手段。
研究五： Asciminib治疗多重耐药CML患者的临床结局
标题：CLINICAL OUTCOME OF ASCIMINIB TREATMENT IN A REAL-WORLD MULTI-RESISTANT CML PATIENT POPULATION
摘要号：P706 (Poster)
发布日期：2022年5月12日
背景
Asciminib是首个STAMP抑制剂。与Bosutinib相比，Asciminib对既往使用2线以上TKI不耐受或难治的患者显示出更好的疗效。
目标
本研究旨在评估该全国性队列患者的治疗结局。
方法
治疗失败被定义为疾病进展(AP/BC)、未达完全细胞遗传学反应、BCR-ABL1<1%IS (CCyR/MR2.0)（原发）或先前反应失效（继发）。无事件生存(EFS)定义为Asciminib治疗启动到异基因干细胞移植(SCT)、进展至AP/BC或死亡的时间。使用累积发生竞争风险(CICR)评估反应。
结果
来自14个医疗中心的56例患者中有53例患者知情同意并纳入研究。72%的患者使用 Asciminib前暴露过3种及以上TKI。79%的患者因多重耐药启动Asciminib治疗（伴或不伴不耐受），包括15例普纳替尼原发耐药的患者、15例携带T315I突变的患者和3例伴有复合突变的患者。中位Asciminib暴露时间为7个月。常见AE为血细胞减少和毛囊炎。16例患者停用Asciminib，终止治疗原因主要为治疗失败（原发性8例，继发性2例）或进行SCT（5例）。CP患者在6个月维持或达到CCyR/MR2.0和MMR的CI分别为60%和44%。值得一提的是，原发性普纳替尼治疗失败的CP患者中仅1/10达MR2.0，均未达MMR。然而，继发性普纳替尼治疗失败的CP患者中CCYR/MR2.0及以上缓解率达78%。5例患者在Asciminib治疗期间进展，9例患者最终接受了SCT，7例患者死亡。总生存率和EFS分别为87%和72%，中位随访时间分别为10个月和8个月。
结论
本研究结果表明，Asciminib是CML患者一种耐受性良好的新型治疗选择，针对多线治疗耐药的患者亦疗效良好。最常报告的AE为可耐受的血细胞减少和毛囊炎，未报道因不耐受而停用Asciminib的病例。12个月时维持或达MR2.0/CCyR的CI为57%。在本队列中，无论是否存在T315I突变，既往原发普纳替尼失败通常提示后续Asciminib治疗失败。
表：Asciminib治疗的安全性及疗效
研究六：意大利回顾性研究：Asciminib治疗多线失败CML患者的临床特征和疗效数据
标题：ASCIMINIB ITALIAN MANAGED ACCESS PROGRAM: EFFICACY PROFILE IN HEAVILY PRE-TREATED CML PATIENTS
摘要号：P712 (Poster)
发布日期：2022年5月12日
背景
多线治疗失败和或不耐受的CML患者治疗选择较少，亟需新的治疗策略。与其他已批准的TKI不同，Asciminib是首个STAMP抑制剂，具有全新的分子机制。Asciminib对既往使用2种及以上TKI的CML患者显示出良好的疗效。
目标
本研究旨在使用Asciminib治疗临床试验以外的CML患者的临床经验。
方法
本研究回顾性分析了2019年4月至2021年10月期间22家意大利机构中接受Asciminib作为3线及以上治疗方案的34例CP-CML患者的临床特征和疗效数据。在最近时间点（34例患者可评估）或3个月时（27例患者可评估）分析疗效。
结果
全队列Asciminib治疗的中位时间为8.3个月。73.5%的患者既往暴露过至少3种TKI，50%的患者存在至少3种合并症，约59%的患者既往接受过普纳替尼 治疗。分别有61.8%和29.4%的患者因耐药或不耐受改用Asciminib治疗。10例患者携带ABL激酶结构域突变，其中5例携带T315I突变，所有T315I突变患者均曾使用过普纳替尼 。在3个月时，27例可评估患者中有19例(70.4%)、12例(44.4%)和6例(22.2%)分别达到或维持MR2、MMR和DMR。34例可评估患者中分别有24例(70.5%)、14例(41.7%)和8例 (23.5%)在末次随访中达到或维持MR2、MMR和DMR。在3个月和末次随访时，分别有18例(66.7%)和20例(58.8%)患者较基线反应有所改善；基线时未达MMR的患者中，分别有约37%和35%的患者在三个月和末次随访时达MMR及以上缓解。与既往未接受普纳替尼的患者相比，经普纳替尼治疗的患者在3个月和末次随访时间点达MR2、MMR和DMR的可能性降低。75%的T315I突变患者在服用Asciminib 3月后表现出相对于基线的反应改善。Asciminib的安全性与已有报道一致。
结论
Asciminib对既往暴露2种及以上TKI并出现耐药或不耐受且合并症多的CML患者显示出较好的疗效和耐受性。
表：Asciminib随访疗效数据
研究七：多中心III期临床试验：Asciminib及其他TKI治疗初诊CML-CP患者的一线研究
标题：TRIAL IN PROGRESS: A PHASE III STUDY OF ASCIMINIB VS AN INVESTIGATOR-SELECTED TKI IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED CHRONIC MYELOID LEUKEMIA IN CHRONIC PHASE (CML-CP)
摘要号：PB1904（Publication Only）
发布日期：2022年5月12日
背景
CML-CP患者的主要治疗目标是控制疾病进展。患者可使用被批准用于一线治疗的4种TKI中的任何一种，包括一代TKI伊马替尼及二代TKI博舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼。然而，在CML-CP患者的一线治疗中，半数以上接受伊马替尼治疗的患者对治疗耐药或不耐受；接受2代TKI治疗的患者中，30%~40%的患者5年后需改变治疗方案。此外，仅30%~55%的患者达DMR。虽然2G TKI比伊马替尼产生了更高的MMR，但亦与更多AE相关。因此，CML-CP患者的一线治疗需高效、安全的治疗方案。Asciminib是首个特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）的BCR::ABL1抑制剂，近期获批用于CML-CP患者的治疗。在III期ASCEMBL研究中，Asciminib在第24周改善了MMR、且AE相关治疗中断更少。
目标
本研究旨在评估Asciminib与研究者选择的TKI对初诊CML-CP患者的一线疗效，并通过主要终点比较Asciminib与一线使用伊马替尼治疗的患者在第48周时的MMR。次要研究目标包括长期疗效和安全性。
方法
本研究是一项多中心、开放、随机的III期临床试验(NCT04971226)，纳入CML-CP患者（预计402例)进行Asciminib（80mg qd）和研究者选择的TKI（伊马替尼、博舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼）进行一线治疗。除使用短于2周伊马替尼治疗以外，患者既往不得接受TKI治疗，ECOG评分为0或1分。患者按1:1随机分配至Asciminib组或研究者选择的TKI 组（伊马替尼400mg qd、博舒替尼400mg qd、达沙替尼100mg qd、尼洛替尼300mg bid）。
结果
主要终点为第48周的MMR。次要终点包括第96周的MMR、安全性和DMR；探索性终点包括生物标志物评估。
结论
本研究将评估了Asciminib在初诊CML-CP成人患者中的疗效与已获批的其他TKI的疗效。
图：III期一线CML-CP临床试验的研究设计流程图
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