2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间06月03-07日举行，目前ASCO官网已经公布了本次会议的详细日程和研究摘要。在非小细胞肺癌（NSCLC）领域，针对常见和少见驱动基因的靶向治疗研究百花齐放，EGFR TKI耐药机制研究也在不断推进。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院方健教授对本次大会上16项NSCLC靶向治疗重磅研究进行介绍和点评，让我们先睹为快！
教授、主任医师 、硕士研究生导师
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任
北京肿瘤防治研究会副会长
肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
主持参与多项国际及国内多中心临床研究，已发表论著数十篇。2016年荣获华夏医学科技奖二等奖
KRAS
摘要号：9002
题目：KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib （ MRTX849 ） in patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer （ NSCLC ） harboring a KRASG12C mutation.
KRYSTAL-1：adagrasib（MRTX849）在 KRASG12C 突变晚期/转移性NSCLC患者中的活性和安全性。
简介：KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项多队列Ⅰ/Ⅱ期研究，评价了不可逆、选择性KRASG12C抑制剂adagrasib单药或联合治疗KRASG12C突变晚期实体瘤的疗效和安全性。本次大会将首次披露Ⅱ期队列A数据，该队列评价了adagrasib 600 mg口服BID在既往接受含铂化疗和抗PD-1/L1治疗的NSCLC患者中的应用。结果显示，中位随访时间12.5个月，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的客观缓解率（ORR）为42.9%（48/112），疾病控制率（DCR）为79.5%（89/112），中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月（95%CI 6.2~13.8），中位无进展生存期（PFS）为6.5个月（95%CI 4.7~8.4），中位总生存期（OS）为12.6个月（95%CI 9.2~NE）。97.4%的患者发生任意级别的治疗相关不良反应（TRAE），45.7%的患者发生≥3级TRAE，2例患者发生5级TRAE，8例患者（6.9%）发生导致停药的TRAE。adagrasib 在既往接受过治疗的 KRASG12C 突变NSCLC中取得了突出的疗效，且安全性可控。
摘要号：LBA9009
题目：Activity of adagrasib （MRTX849） in patients with KRASG12C-mutated NSCLC and active, untreated CNS metastases in the KRYSTAL-1 trial.
KRYSTAL-1 试验中adagrasib （MRTX849） 在 KRASG12C 突变 NSCLC 和活动性、未经治疗的 CNS 转移患者中的活性。
简介：KRYSTAL-1研究中adagrasib对KRASG12C 突变 NSCLC 和活动性、未经治疗的CNS转移患者的活性数据荣登LBA，让我们共同期待研究结果。
摘要号：3057
Poster: 49
题目：Resolution ctDx FIRST plasma assay as a companion diagnostic for adagrasib and its application to longitudinal monitoring.
Resolution ctDx FIRST 血浆检测作为adagrasib伴随诊断及其在纵向监测中的应用
简介： Resolution ctDx FIRST 是一种 113 基因综合基因组图谱分析法，其正在被开发作为adagrasib在 NSCLC 患者中的伴随诊断（Mirati公司849-001研究）。研究结果显示，KRAS 和 EGFR中单核苷酸变异（SNV）和插入缺失的cfDNA 输入水平为15ng的LOD95 范围为 0.34% 至 0.82%。未检测到误报来自健康捐赠者的任何样本（N = 60）。对于 KRAS G12C突变患者，Resolution ctDx FIRST 血浆检测相对于组织检测的阳性符合率（PPA） 和阴性符合率（NPA） （95% CI） 为 66.2% （54.0-77.0%）和 100% （94.7-100%）；对于EGFR突变患者，Resolution ctDx FIRST 血浆检测的PPA 为 100%（EGFR L858R）、88.9%（EGFR T790M）、91.3%（EGFR 外显子 19 缺失），NPA为97.8%（EGFR L858R）、100%（EGFR T790M ）、100%（EGFR 外显子 19 缺失）。Resolution ctDx FIRST 检测提供了高度灵敏、特异性和可靠的检测结果，可以满足临床应用的分析要求。
摘要号：9001
题目：Outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy according to KRAS mutational status and PD-L1 expression in patients with advanced NSCLC: FDA pooled analysis.
根据晚期NSCLC患者的KRAS突变状态和PD-L1表达，一线免疫检查点抑制剂联合或不联合化疗的治疗结局：FDA汇总分析
简介：该研究在证实KRAS状态（突变型或野生型）的患者中，对研究一线 ICI联合或不联合化疗的12项注册临床试验的汇总数据进行了ICI +化疗、ICI单药和单纯化疗的疗效评价。1430例患者报告了KRAS突变状态（61%为野生型，39%为突变型）。11%的KRAS突变患者（157例）为KRASG12C突变。KRAS突变型、G12C突变型和野生型患者的人口统计学特征相似。分析结果表明，KRAS突变NSCLC患者从一线化疗-ICI中的获益与KRAS野生型NSCLC患者相似，应该前期接受联合治疗。KRAS突变NSCLC患者接受化疗-ICI联合治疗的获益大于ICI或化疗单药治疗。研究KRAS突变NSCLC一线靶向治疗的临床试验应包括化疗-ICI对照组。
摘要号：102
题目：Largest evaluation of acquired resistance to sotorasib in KRAS p.G12C-mutated non–small cell lung cancer （NSCLC） and colorectal cancer （CRC）: Plasma biomarker analysis of CodeBreaK100.
KRAS p.G12C 突变NSCLC和结直肠癌 （CRC） 对 sotorasib 获得性耐药的最大规模评估：CodeBreaK100 的血浆生物标志物分析
简介：Sotorasib是一种特异性、不可逆KRASG12C 抑制剂，已在多个国家获批用于患有 KRAS p.G12C 突变的局部晚期或转移性NSCLC和CRC成人患者。基于Sotorasib单药治疗KRAS p.G12C突变NSCLC或CRC的全球 1/2 期 CodeBreaK100 试验数据，探索Sotorasib耐药的生物标志物，发现在 NSCLC 和 CRC 中最普遍的耐药途径是受体酪氨酸激酶（RTK） 通路，继发性RAS改变在CRC患者中较NSCLC 患者更常见（16% 对 3%）。该研究提示Sotorasib 与 RTK 的上游抑制剂（如 SHP2 或 EGFR）及其它药物联合治疗值得探索。
摘要号：9018
题目：Phase I trial of the RAF/MEK clamp VS-6766 in combination with everolimus using an intermittent schedule with expansion in NSCLC across multiple KRAS variants.
RAF/MEK抑制剂 VS-6766 联合依维莫司间歇性治疗KRAS多重突变NSCLC的Ⅰ期研究
简介：VS-6766 是一种小分子 RAF/MEK抑制剂，该研究（NCT02407509）评估了 VS-6766 联合依维莫司间歇性治疗KRAS多重突变NSCLC的有效性和安全性。试验采用 3+3 剂量递增设计，每周给药一次，如果患者可以耐受，则升级至每周给药两次。两种药物都是用3 周，停1周，28天为一个治疗周期。研究共纳入28例RAS/RAF突变患者，16名患者接受了剂量递增治疗。在剂量递增队列中，报告了 3 例部分缓解患者。在KRAS突变NSCLC 扩展队列中，ORR为20%，DCR为90%，中位PFS为 6.35 个月。以上结果提示VS-6766 联合依维莫司的间歇给药方案在KRAS突变NSCLC中具有潜力。
KRAS突变型NSCLC患者预后差，临床治疗面临困境。本来“不可成药”的KRAS抑制剂，在KRASG12C处峰回路转、柳暗花明。在今年的ASCO会议中，Adagrasib发布了两项重磅数据：KRYSTAL-1的最终研究结果公布，取得不错的疗效，同时针对CNS亚组人群的数据也将在LBA部分重磅发布，值得期待。FDA已经受理了Adagrasib的新药上市申请，预计今年年底获批。总之，KRASG12C非小细胞肺癌将迎来靶向治疗的黄金时代。
EGFR Exon20ins
摘要号：9007
题目：Phase （Ph） 1/2a study of CLN-081 in patients （pts） with NSCLC with EGFR exon 20 insertion mutations （Ins20）.
CLN-081治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者的1/2a期研究
简介：Ⅰ期剂量递增采用加速滴定（AT）和Rolling-six设计。根据预先规定的方案标准，在Ⅰ期和Ⅱa期中扩展个体队列。截至2021年12月13日，73例EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者接受CLN-081 30 mg（8）、45 mg（1）、65 mg（14）、100 mg（39）和150 mg（11），均为BID。150 mg BID组分别有1例和2例患者出现3级皮疹和3级腹泻，≤100 mg BID组没有患者出现3级皮疹或腹泻。在所有剂量水平的70例缓解可评价患者中，25例（36%）的最佳缓解为确认的部分缓解（PR），34例（49%）为疾病稳定（SD），3例（4%）为疾病进展。在接受100 mg BID的36例缓解可评价患者中，14例（39%）达到经证实的PR，17例（47%）达到SD，1例（3%）达到PD。作为EGFR ins20 NSCLC治疗的后起之秀，CLN-081显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性和安全性，非常值得期待。
摘要号：9015
题目：Antitumor activity of sunvozertinib in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations after platinum and anti-PD（L）1 treatment failures.
sunvozertinib 在铂类和抗PD(L)1 治疗失败后的EGFR 20外显子插入突变NSCLC 患者中的抗肿瘤活性
简介：sunvozertinib是一种选择性EGFR抑制剂，本次大会公布了先前接受过铂类化疗的EGFR Exon20ins NSCLC患者的两项1/2 期研究WU- KONG1 和 WU-KONG2 研究结果。截至2021年7月30日，共52例经铂类治疗的EGFR Exon20ins 局部晚期或转移性NSCLC患者被纳入这两项研究，并纳入疗效分析集（剂量范围：50 mg-400 mg，每天一次）。分析结果显示，100 mg、200 mg、300 mg和 400 mg组确认ORR的分别为 50% （1/2）、55.6% （5/9）、44.8% （13/29） 和 22.2% （2/9）。200 mg组的中位随访时间为10.5 个月，中位 DoR 未达到；300mg组中位随访 7 个月，中位 DoR为5.6个月。100 mg、200 mg、300 mg和 400 mg组6个月PFS率分别为50%、53.3%、44.6% 和 44.4%。无论患者先前是否接受过抗 PD(L)1 治疗，sunvozertinib都在铂类预处理的EGFR Exon20ins NSCLC患者中显示了活性。
EGFR Exon20ins NSCLC异质性非常强，多数突变位点多对常规EGFR-TKIs治疗不敏感。2021年，FDA批准了Amivantamab和Mobocertinib用于EGFR Exon20ins NSCLC的二线治疗，但临床依然缺乏疗效与安全性兼顾的药物。本次ASCO会议报道了EGFR Exon20ins NSCLC后起之秀——CLN-081和Sunvozertinib的最新数据，在低毒强效方面均显示强大的优势，尤其CLN-081的治疗相关腹泻发生率较低，所有级别的腹泻发生率为27%。相信未来以CLN-081和Sunvozertinib为代表的小分子TKI将为EGFR Exon20ins NSCLC患者的长期生存注入新的曙光。
EGFR耐药
摘要号：9006
题目：Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung （NSCLC） after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2.
Amivantamab和 lazertinib治疗奥希替尼和含铂化疗后进展的EGFR突变NSCLC 患者的疗效：CHRYSALIS-2研究更新结果
简介：CHRYSALIS-2研究队列在奥希替尼一线/二线治疗后接受铂类药物化疗作为最后一线治疗后疾病进展的EGFR外显子19缺失或L858R NSCLC患者（目标人群，n=106）和在奥希替尼和含铂化疗±其他治疗后疾病进展的更重度预治疗人群（n=56）中评价Amivantamab和Lazertinib的疗效。截至2021年11月6日，162例患者入组队列A，目标人群和重度预治疗人群从末次奥希替尼治疗至Amivantamab+Lazertinib首次给药的中位时间分别为6.3个月和2.0个月。在目标人群的50例疗效可评价患者中，盲态独立中心审查委员会（BICR）评估的总缓解率（ORR）为36%（95%CI，23-51），CBR为58%（95%CI，43-72），未达到mDOR。在重度预治疗人群的56例疗效可评价患者中（中位随访8.7个月），研究者（INV）评估的ORR为29%（95%CI，17-42），CBR为55%（95%CI，42-69），mDOR为8.6个月（95%CI，4.2-NR）。分别有12%和7%的患者发生导致Amivantamab或Lazertinib停药和同时停药的TRAE。该联合治疗方案有望破解奥希替尼耐药。
摘要号：TPS9156
Poster: 132b
题目：A phase 1/2 study of BLU-945 in patients with common activating EGFR-mutant non-small cell lung cancer （NSCLC）: SYMPHONY trial in progress.
BLU-945 在常见激活 EGFR 突变NSCLC患者中的 1/2 期研究：SYMPHONY 试验正在进行中
简介：BLU-945 是一种在研的下一代 EGFR TKI，可以抑制常见的激活和在靶耐药 EGFR 突变，例如 C797S 和 T790M。 SYMPHO NY 试验 （BLU-945-1101; NCT04862780） 是一项国际性、开放标签、首次在人体中进行的 1/2 期研究，入组PS 0-1，之前接受过 ≥1 EGFR TKI 治疗的EGFR敏感突变转移性NSCLC患者，允许无症状脑转移患者入组。排除已知的其他突变，包括 EGFR 20 外显子插入突变。第 1 阶段将接受BLU-945单药或联合奥希替尼治疗。第2阶段患者将接受 BLU-945单药治疗。
摘要号：TPS9142
Poster: 125b
题目：A phase 1/2 study of the highly selective EGFR inhibitor, BLU-701, in patients with EGFR-mutant non–small cell lung cancer （NSCLC）.
高选择性 EGFR 抑制剂 BLU-701治疗 EGFR突变NSCLC患者的 1/2 期研究
简介：BLU-701 是一种在研、可逆、脑渗透性、保留野生型的口服 TKI，对EGFR常见突变（外显子 19 缺失和 L858R）和C797S耐药突变具有纳摩尔效力。HARMONY（NCT05153408）是一项正在进行的全球 1/2 期、开放标签、首次人体研究，旨在评估 BLU-701 作为单一疗法或与奥希替尼或铂类化疗联合用于EGFR突变NSCLC患者患者的安全性、耐受性、药代动力学 （PK）、药效学 （PD） 和抗肿瘤活性。关键纳入标准包括≥18 岁的EGFR突变NSCLC患者，PS 0-1，既往接受过≥1 线EGFR TKI 治疗。目前试验正在招募中。
EGFR-TKI是当前治疗EGFR突变阳性NSCLC患者的标准一线治疗药物，但大多数患者治疗后不可避免的会产生耐药，导致疾病进展。明确EGFR-TKI耐药机制与解决耐药困境亟待探寻。本次ASCO会议报道中，新一代EGFR-TKI BLU-945/BLU-701，分别开启了单药及联合三代EGFR-TKI 的研究，有望打破三代TKI耐药后无药可用困境。相信未来随着Ⅱ/Ⅲ期临床研究的进一步开展，其将为EGFR-TKI耐药的解决带来更多的思路。
MET
摘要号：9008
题目：Amivantamab in patients with NSCLC with MET exon 14 skipping mutation: Updated results from the CHRYSALIS study.
Amivantamab治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC 患者的疗效：CHRYSALIS研究更新结果
简介：Amivantamab是一种靶向EGFR和MET的全人源双特异性抗体，鉴于其双特异性，研究者在Ⅰ期CHRYSALIS研究的MET-2队列中探索了Amivantamab对于原发性MET外显子14跳跃突变（METex14）患者的疗效。截至2021年12月2日，43例METex14患者接受了Amivantamab治疗。在接受了≥1次基线后疾病评估的36例患者中，中位随访持续时间为5.8个月（范围：0.3-15.8），总缓解率为33%（初治患者为50%，既往未接受过MET抑制剂的患者为46%，既往接受过MET抑制剂治疗的患者为21%）。无论既往治疗如何，临床获益率均> 54%。安全性特征与先前报告的Amivantamab结果一致（Sabari 2021 JTO 16(3):S108-109）。各有3例患者发生导致剂量降低或停药的治疗相关不良事件。Amivantamab在METex14 NSCLC中显示了良好活性，证实了其双特异性，应用前景值得期待。
摘要号：9016
题目：Telisotuzumab vedotin (Teliso-V) monotherapy in patients (pts) with previously treated c-Met–overexpressing (OE) advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).
Teliso-V单药治疗经治 c-Met 过表达（OE）的晚期NSCLC
简介：Teliso-V 是一种由 c-Met 抗体（ABT-700）和微管抑制剂（单甲基 auristatin E）组成的抗体偶联药物。2 期 M14-239 试验（LUMINOS ITY，NCT03539536）旨在确定最适合 Teliso-V 的 c-Met OE NSCLC 人群（第 1 阶段）并在扩大人群中进一步评估疗效（第 2 阶段）。在第1阶段，患者根据组织学类型和EGFR 突变状态纳入不同队列，非鳞状队列进一步分为c-Met 高表达和中表达组。截至2021 年 5 月 27 日，136 名患者接受了Teliso-V治疗，其中122 个可评估 ORR。 非鳞状EGFR野生型队列的 ORR 为 36.5%（c-Met 高表达组52.2%和 c-Met 中表达组 24.1%），但是非鳞状EGFR突变队列和鳞状队列的ORR较低。Teliso-V在非鳞状EGFR野生型队列中显示出有希望的ORR，目前进入第 2 阶段。而非鳞状EGFR突变队列和鳞状队列将停止研究。
摘要号：9013
题目：Phase 1/1b study of telisotuzumab vedotin (Teliso-V) + osimertinib (Osi), after failure on prior Osi, in patients with advanced, c-Met overexpressing, EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).
Teliso-V+奥希替尼治疗奥希替尼治疗失败的晚期、c-Met 过表达、 EGFR突变NSCLC的1/1b 期研究
简介：c-Met OE通常与奥希替尼耐药有关，一项1/1b 期研究（NCT02099058）显示在在c-Met OE NSCLC患者中单独使用 Teliso-V 或厄洛替尼联合具有可接受的安全性和抗肿瘤活性。本次大会上该研究报告了Teliso-V+奥希替尼（E队列）的疗效和安全性数据。截至 2021 年 12 月 20 日，25例奥希替尼治疗后进展的c-Met OE、 EGFR突变转移性NSCLC患者接受了Teliso-V+奥希替尼治疗，在安全性导入或评估期间未报告剂量限制性毒性（≥3 级非血液学或4级血液学Tx相关不良事件）。总体ORR为58%（1.9 mg/kg 时为 67%）。对于奥希替尼治疗后进展出现c-Met OE的患者，Teliso-V+奥希替尼是有前景的治疗方案。
ROS1
摘要号：LBA9023
题目：Efficacy/safety of entrectinib in patients (pts) with ROS1-positive (ROS1+) advanced/metastatic NSCLC from the Blood First Assay Screening Trial (BFAST).
恩曲替尼在ROS1阳性晚期/转移性 NSCLC患者中的疗效/安全性（BFAST研究）
简介：恩曲替尼是一种靶向NTRK和ROS1的TKI ，已经被FDA批准用于ROS1阳性转移NSCLC 和NTRK融合实体瘤（12岁以上）。在本次大会上，BFAST研究将公布恩曲替尼治疗ROS1阳性晚期/转移性 NSCLC患者的最新数据，让我们拭目以待。
NTRK
摘要号：3104
Poster: 96
题目：Mechanisms of acquired resistance to TRK inhibitors.
TRK抑制剂获得性耐药的机制
简介：该研究使用下一代测序（NGS）回顾性分析了NTRK 融合阳性肿瘤患者对TRK TKI的耐药机制，研究纳入了18例接受第一代TRK TKI治疗的NTRK 融合阳性肿瘤患者，其中13例患者 （72%） 接受了拉罗替尼治疗，5例患者 （28%） 接受了恩曲替尼治疗。对进展后组织的NGS分析显示，15例（83%）为靶点耐药（on-target），2例（11%）为非靶点耐药（off-target），1例（6%）无确切机制。与非靶点耐药相比，靶点耐药涉及溶剂前沿突变更常见。期待未来进一步探索针对不同耐药机制的治疗策略。
ZMCNNP20220601002
排版编辑：肿瘤资讯-张欣明
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