肺癌是我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而如何规范肺癌的诊断与治疗，造福于患者是临床医生必须面临的问题。本系列文章来源梳理于北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授每周日晚直播的【肺癌规范化诊疗系列讲座】，方便各位医生老师随时温故知新。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
本期讲解EGFR阳性晚期NSCLC TKI序贯疗法对比一线使用三代TKI。
针对NSCLC（腺癌）中驱动基因的突变发生率国内外对比，亚裔和非亚裔的驱动基因EGFR突变发生率不尽相同。
如图所示内圈表示国外人群EGFR突变发生率大概只有16%，外圈表示国内人群大致为50%，其他驱动基因国内外对比相差不多。
国内人群EGFR突变占比较多，KRAS较少；国外人群发生KRAS G12C突变的比例较高，针对此国外应运而生了相应的KRAS G12C两种抑制剂。
图示为针对EGFR其它一些驱动基因突变而产生的一系列药物时间轴。包括了EGFR-TKI一代、EGFR-TKI二代、EGFR-TKI三代（图中绿色），ALK对应的药物最多，还涉及到其它驱动基因及基因阳性的这部分药物。
EGFR-TKI一代、二代、三代各有其特点。
EGFR-TKI一代主要代表药物是吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；
EGFR-TKI二代主要代表药物是阿法替尼、达可替尼；
EGFR-TKI三代主要代表药物是奥希替尼、阿美替尼，以及上月刚上市的福美替尼。
晚期EGFR阳性NSCLC TKI单药数据对比
如图所示，一代TKI单药的PFS在10个月左右；二代TKI单药的PFS大概提高到13个月左右；三代TKI单药的PFS基本在18~20个月。
从OS来看，一代TKI单药和二代TKI单药的OS在30个月左右，只有三代TKI药物奥希替尼，OS可以达到接近40个月。
一代TKI由于全程化管理，只有PFS能达到获益；但因对照组后线可以应用到一代EGFR TKI，因此OS均未获益。
从实际经验出发，更早应用EGFR TKI会使患者的生活质量提高。若优先选择化疗，患者可能会因为疾病快速进展而没有机会使用靶向药物。
二代TKI中的LUX-LUNG 7研究十分著名。
如图阿法替尼对比吉非替尼，PFS没有显著延长，OS虽略延长，但无统计学差异。
ARCHER 1050研究。
达克替尼的PFS、OS都有获益，但ORR和一代TKI一样，无显著获益。
该研究中唯独的遗憾是达克替尼入组人群中排除了脑转移这部分病人，虽然后续在湖南省肿瘤医院做了20例回顾性研究证明达克替尼对脑转移这部分病人的效果也不错，但是毕竟没有三期大规模的研究。
由于二代TKI不良反应较重，阿法替尼和ARCHER 1050的研究过程中均发生了两次剂量减少，其中1/3的患者使用原2/3的剂量，还有1/3的患者只使用了原1/3的剂量。
因此二代TKI不良反应较为严重。
目前1-3代EGFR-TKI均存在，同时面临4代EGFR-TKI即将上市的情况，那么到底怎样的模式是更好的？是1+3/2+3还是3+x？
晚期EGFR阳性NSCLC 1+3模式
广东省人民医院吴院长的团队针对1+3模式，接受一线EGFR-TKIs序贯奥希替尼治疗的晚期EGFR突变型患者，并分析了其OS和PFS。
如图所示脑转移组和无脑转移组，两者中位的OS和PFS没有太大差异。OS是8个月和51个月，PFS是11个月和9.1个月。
但是有一点是明确的，病情进展小于4个月时PFS、OS更短，或许和原发奥希替尼耐药有一定关系：OS两者差值是54.8个月对比38.2个月，差值是比较大的。
图示为韩国一个真实世界研究，一线患者接受一代TKI和二代TKI的生存差值不大，和LUX-LUNG 7研究对比没有区别。
晚期EGFR阳性 NSCLC 2+3模式
GioTag是一个高选择人群入组的研究。研究设计是二代TKI应用之后应用三代TKI。
唯一遗憾的地方是筛选太明显，要求一线患者病情进展后存活的患者进行基因检测，筛选出T790M阳性且奥西替尼服用大于10个月的患者。
毋庸置疑这部分患者的生存期自然是较长的，而其中19del缺失和亚裔的患者生存期更长。但是该研究属于回顾性研究且因高选择人群导致发表期刊的影响因子并不高。
韩国真实世界KCSG-LU-19-22阿法替尼序贯治疗研究。
如图所示无论是中危治疗时间、客观反应率，既往研究提示，均有差不多相似的结果。
全球真实世界UpSwinG研究。
该研究针对耐药之后有T790M阳性的患者，使用阿法替尼、奥西替尼。
近一半患者在使用阿法替尼之后序贯使用奥西替尼，并接受进一步的治疗，其中化疗是最常见的治疗手段，中位持续治疗时间大概是9.5个月和15.1个月。
全部治疗时间和OS分别是27.17个月和36.5个月，和既往三代TKI研究的生存时间相差不多。
其中亚裔的患者和19del缺失的患者，生存时间更长。
真实世界中有多少的患者在应用二线时有机会和应用到奥西替尼，无论是一代还是三代？
由于受到检测的限制，体力的限制，有些地方药物的可及性甚至医保报销的限制，真正能用到奥西替尼的患者可能不到1/3。
北美患者由于总体突变率较低，因此二线应用奥希替尼的机会不到3%，而韩国的亚洲的几个国家，二线应用奥希替尼的机会大概在25%左右，最高在36%。
小结
对于这部分患者1+3模式和2+3模式的选择，根据经典的LUX-LUNG 7、ARCHER1050研究可以发现，虽然延长了PFS，OS略微有升高，但总体副作用较大。
针对1+3模式和2+3模式的疗效，真实世界中差别并不太大。其中T790M阳性的患者OS较长。
EGFR 晚期NSCLC 3+X模式
FLAURA研究中奥西替尼对比标准治疗，吉非替尼头对头对比SOC允许交叉，主要终点PFS取得阳性结果。
1+3模式的PFS大概20个月左右，单用3代TKI的PFS也在20个月左右，或许由于缩瘤效果不同。
OS方面也取得了阳性的结果，图示为38个月对比31.8个月，这一点在奥希替尼二线ORR研究中也能看到，有趋势ORR研究的PFS是26个月比22个月，但是没有取得统计学差异。
三代TKI对于脑转移的控制效果也是另外延长生存期的原因。降低了新发病灶，原有病灶发生脑转移进展的风险下降了52%。
三代TKI副反应低，患者生活质量好。
奥希替尼大放异彩，其它国产的三代药物也不甘示弱。
图示为阿美替尼AENEAS研究的实验设计和FLAURA研究一样，只是对照组选择了国产常用的吉非替尼。
各个亚组均获益，PFS达到19个月。
奥西替尼25%成熟度时，由于允许对照组进展后交叉使用奥希替尼，随着OS成熟度的升高，OS获益会被稀释。
而阿美替尼29%成熟度时，不敌奥希替尼，因此OS获益后续会更稀释，对于OS是否能够获益，有待时间的验证。
FLAURA是目前OS有阳性结果的EGFR-TKI研究。
真实世界中奥希替尼对比其他EGFR-TKI是一样的结果。图示为多中心回顾研究，172名患者被纳入。
无论是PFS还是OS，奥希替尼均有明显的获益。
MYKONOS研究纳入548位患者，中位PFS接近17个月，结果支持真实世界中奥希替尼的疗效。
FLOWER是针对一线奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌的观察性研究，探寻其真实世界的疗效和安全性。
中位治疗时间mTTD可以达到25.3个月，PFS是18.9个月，有效率在75%左右。
FLOWER研究安全性和既往研究报道非常一致。
通过细分人群可以看到对于19del缺失和L858R的患者，PFS更能转化成OS获益，但是二代TKI和一代TKI的PFS并没有转化为OS的获益。
指南首选应用奥西替尼作为进展治疗之后常见罕见突变的推荐。
罕见突变中二代TKI和三代TKI地位均不错，一线治疗里首选奥西替尼，奥西替尼针对常见突变和罕见突变的推荐地位贯穿始终。
对于一线奥希替尼耐后的机制及处理，详情可回顾：
【轶说肺癌】王颖轶教授：山穷水尽疑无路，…靶向耐药后仍有光明（上集）（第五讲）
【轶说肺癌】王颖轶教授：柳暗花明又一村,…靶向药物耐药后曙光乍现（下集)（第六讲）
对一线的19del和20外显子的敏感突变，首选依然是奥希替尼，国产 CSCO指南同样推荐。
总结
1) FLAURA研究亦或是真实世界研究均可观察到三代药物疗效优于一、二代TKI。
2) 整体奥西替尼的不良反应较低。
3）三代药物脑转移的数据比较完美，优于常见的一代TKI。针对三代药物的后续耐药处理，只能依赖于化疗和免疫治疗组合，抗血管生成治疗也可发挥作用。
总之，仍然需要进一步探索真实世界中何种模式为最佳。
视频导引：
【轶说肺癌】王颖轶教授：EGFR靶向药物，是3好还是1/2＋3更好？（第三十二讲）
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排版编辑：小甜
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