欧洲肺癌大会（ELCC）由欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与国际肺癌研究协会（IASLC）联合举办，2022年ELCC于2022年3月30日至4月2日在捷克共和国布拉格以线上线下结合形式举行，会上多项重磅研究结果公布，给肺癌治疗带来新的启迪和展望。本期北京协和医院肿瘤内科王颖轶教授将与两位基层医生共同探讨，畅聊ELCC。
北京协和医院 肿瘤内科 教授
副主任医师，硕士生导师
北京肿瘤病理精准诊断研究会，青年精准诊疗分会，副主任委员、秘书长
CSCO青年专家委员会，委员
北京癌症防治学会，免疫治疗不良事件管理专业委员会，副主任委员
北京癌症防治学会，肺癌免疫治疗专业委员会，常务委员
中国医药教育协会，肺部肿瘤专业委员会，委员
北京医学奖励基金会，肺癌青年委员会，常务委员
北京肿瘤防治研究会,肺癌分委会，委员
中国医师协会，结直肠肿瘤专业委员会青年委员会，委员
中国医疗促进会，神经内分泌肿瘤分会青委会委员
北京市肿瘤质控中心，化疗专业委员会，委员
北京肿瘤学会临床研究专委会，常务委员
在职期间以第一作者发表SCI收录及核心期刊文章近30篇
诊断并成功治疗了国内外首例伴副癌综合征的小细胞肺癌扁桃体转移
主持国家创新工程基金、中国医学科学院青年基金、CSCO专项基金及吴阶基金等多项基金数百万元
主攻肺癌，罕见病的发病机制和基因图谱建立，靶向免疫等精准医疗的探索
擅长肺癌/消化道肿瘤/乳腺癌的精准诊疗，包括靶向治疗、免疫治疗等领域，擅长移动医疗管理及患者随访
马永军 满城区人民医院
刘飒 中国医科大学附属第四医院
刘飒教授提问：
在临床中免疫治疗已经进入临床两三年了，中国是个乙肝的大国，个别肺癌患者合并肺结核，对于综合医院，关于肺结核的诊断，相对还是欠缺的。如果肺癌患者合并乙肝或肺结核，活动期且需要治疗的，这种情况下，权衡利弊，临床中怎么应用免疫治疗？抗乙肝或抗结核治疗后，多长时间可以应用应用免疫治疗？针对这两种特殊情况，向王老师再请教一下。
王颖轶教授回答：
有2篇文献，是和院内的呼吸科专家和感染科专家，共同讨论时候分享2篇文献。这篇文献首先看到标黄的地方是乙肝再激活的问题，是一个回顾性的研究，同时设计可以连续随访62例病人患慢性乙肝，即感染乙肝的，目前正在应用免疫治疗，对于不可切除肝癌，不管它是不是肝炎，反正免疫治疗是很明确的。
分三组病人，例数不算太多，六十几例病人，分别是DNA拷贝数小于100 IU/ml，DNA大于100 IU/ml，还有一组有乙肝感染，没有明确的拷贝数。一般临床认为，104以上是需要考虑常规应用保肝药，以及必须建议乙肝DNA降到104以下才考虑进行治疗，因此102并不是很严重。
从表中三组病人中，随着治疗，只有1例病人升高1 log10的标准，即是乙肝的拷贝数提高10倍，是没有确切拷贝数组的病人，治疗之后只有1例拷贝数增加，也许是个偶然现象，总体其他几十例都没有1例乙肝再激活的。同时转氨酶升高的，也包括激活的病人，当然其他病人都是常规服用保肝药的。
总之，HBV是安全的，因为HBV感染中国高发，大概3亿人，尤其Hbc抗体阳性患者，与乙肝小三阳大三阳不同，可能是转化，相当于转化向好的方面出现保护性抗体，或者向恶的方面转化机体抵抗力弱，出现了小三阳和大三阳。有一个软件叫uptodate，能将乙肝再激活，分为5大类风险，极高危、中危、低危和极低危，区分相对应的药物，化疗、靶向药，免疫新型药物风险。实际上最容易引起乙肝再激活，当属CD20单克隆抗体美罗华，极高风险。其次高风险，血液科大剂量激素方案，VAD或者DVD方案，乙肝病毒是通过B细胞进行杀伤的，因此CD20单抗治疗是极高风险和高风险。当然，将根据化疗方案，是否乙肝大三阳，病毒DNA拷贝数情况，是否HBC抗体阳性，进行分层和分类。常规实体瘤化疗治疗，基本上都是低危或者极低危的。免疫没有纳入其中，目前从一个回顾性研究来看，它可能是一个低危或者中低危风险。
第二个，关于结核感染，也是一个回顾性研究，它会分为两种，一种经典的TB，还有一个是AMI，就是非典型分支杆菌，像鸟分支杆菌或龟分支杆菌这些非典型的结核。这是一个回顾性的研究，在已经发生结核或者非典型分支杆菌部分病人，应用免疫治疗后，进行归因分析。
归因分析中，应用PD-1或PD-L1者，对比全部人群，增加结核感染风险，是1.79倍，增加非典型分支杆菌感染风险，是5.49倍。
一共72例病人，明确感染的，其中肺癌应用免疫治疗61例，死亡13例，另外亚洲人居多，国外是结核低风险区，抵抗力下降时候，一旦出现一些T-Spot阳性，很可能在基础的时候，T-Spot阳性的这部分病人，应该考虑预防抗结核保驾治疗，哪怕是二联或者单药抗结核保驾下免疫治疗，但对于中国结核高发大国，当T-Spot检查阳性时，不用预防性抗结核，除非在治疗过程中，出现一些结核相关症状，或者影像学有明显结核提示，或者其他肿瘤指标变好，有些症状不好解释，在感染科协助下，决定是否抗结核治疗。
另外，抗乙肝病毒治疗2周后，才开始美罗华治疗，不是绝对的。如果淋巴瘤或者实体瘤，癌症造成症状已经危及生命，危及生活质量，无非对于极高风险，出现乙肝再激活概率大于20%，而高风险出现乙肝再激活概率是1~20%。至于中风险或者低风险，此时已经危及生命，或有生活质量影响，个人观点，还是应该同时抗肿瘤治疗，两周时间并不固定。第一服用保肝药，第二乙肝病毒拷贝数在105以下，就可以开始治疗，任何时候都需要权衡利弊，关于肺间质性肺炎，是否应用免疫治疗，同样的道理，个人认为这也是一个概率问题。
马永军教授提问：
阿替丽珠单抗单药在新辅助及术后辅助中，指南已经有相关推荐。在真实世界中，国产的免疫抑制剂联合化疗，在新辅助、术后辅助以及转化治疗中，已经形成了常态，对国产免疫抑制剂单药在这方面有没有临床研究？特别是近几年的CSCO指南，国产的原研新药很多，并且有很大突破，不知道有没有相关新的研究方式？
王颖轶教授回答：
局部晚期一部分病人如何改善他的生存，这就是所谓的转化治疗。
既往无论同步还是免疫联合化疗中，转化成功率大概在60%。
上述多个一线治疗方案，经典抗血管生成的BEYOND研究，以及免疫联合化疗研究，有效率大概50%，为什么没有局部晚期好？因为本身就是晚期，所以有效率低一些，局部晚期在65%左右，而对于晚期，有效率只能在50%，现在有两个新型临床研究，一个是国产正大公司派安普利，批准用于淋巴瘤，信迪利单抗最初也是批准用于二线顽固的霍奇金淋巴瘤。另外安罗替尼是他们公司多靶点的一个TKI，这两个联合之后，有效率能达到57%。信迪利单抗联合安罗替尼的研究，虽然病例数稍微有点少，不到30例，但有效率能达到73%，DCR率甚至能达到100%，而且这两个研究中位PFS在一线病人，都远超于传统一线PFS的9个月左右，但是国外始终不太认可多靶点TKI，他们做的仑伐替尼研究，是一个阴性结果，但为什么会阴性结果？因为他选的剂量稍微有点大，安罗替尼剂量没有那么大，国外由于剂量选择错误，导致他们探索失败的。鉴于这两个研究，将来的转化治疗或者新辅助治疗，可能会有多靶点TKI联合免疫治疗的趋势或者探索新辅助。
马永军教授提问：
国产免疫抑制剂，将来可能在PD-L1高表达患者，单药治疗可能也是一种趋势，现在国产免疫药挺多，研究也颇多，主要研究重点是安全性，在国产免疫抑制剂单药临床应用关注较少。
王颖轶教授回答：
派安普利目前还没有批准用于肺癌，但是今年差不多可以获批。国内几十个厂家都在竞争向免疫进军，将来选择数不胜数，但是将进口和国产免疫药物进行对比，发现他们HR很相近，都在0.5~0.6，因此本质没有区别的。或许有的绝对值比较高，但绝对值比较高时，你会发现研究组比较高的时候，对照化疗组相应的 PFS、OS也比较高，和传统历史数据可能并不太一样，HR是一个间接对比，意味着进口和国产药物总体上没有太大区别。至于怎么选择，每个人有个人的习惯。
刘飒教授提问：
Ⅲ期肺癌一般异质性比较强，5年生存率也是不一样的。在临床中，更多时借助MDT讨论，但是有时候内科和外科想法不尽相同，外科比较喜欢新辅助，喜欢降期，喜欢手术，内科总觉得从患者长远延长生存的角度，可能考虑更多。目前III期临床试验标准推荐同步放化疗联合免疫。今年也看到了各个临床实验互相弥补治疗。但是除了Ⅲ期之外，最早是同步放化疗，现在又序贯免疫治疗1年，但关于EGFR突变的患者，TKI和放疗之间的序贯、同步放化疗，还是只放疗后TKI,一直在迷茫最近一个有个病例是Ⅲ期+ALK阳性，同时PD-L1高表达，觉得在临床有好多未解，这样患者该怎么选择，希望王老师从前瞻或预判的各方面解答一下。
王颖轶教授回答：
最佳模式何去何从？这部分病人包括一部分可切除的，做新辅助治疗，当然还有一部分是不可切除的。可切除只是为了达到手术切除更顺利，损伤更小，称之为新辅助治疗；而不可切除，通过治疗之后，或许变成可切，这是一个小概率事件，称之为转化治疗。
首先完全切除之后的这部分病人叫辅助治疗，辅助治疗在过去认为只是改变了患者5%的5年的生存率。
针对EGFR阳性和阴性要分开的，围术期有三大研究，一个是术后免疫IMpower010和今年KEYNOTE-091，和术前新辅助CheckMate816研究，总体称之为围术期。
辅助治疗到底有没有必要性？首先如果这部分已经手术切除了，无论是新辅助，还是术后的病人，在免疫治疗前到底是否做辅助化疗，可以看到IMpower010是强制完成辅助化疗，KEYNOTE-091是建议完成4周期，85%完成辅助化疗，而既往国内外研究，ADAURA关于EGFR突变阳性研究，只完成55%辅助化疗，因此远高于既往国外的研究，这两个结研究能取得阳性结果，其中一个原因就是辅助治疗是必要的。先把辅助治疗完成，之后再判断是否要进行免疫治疗。
CheckMate816研究，可以看到总体PCR率，完全肿瘤缓解能达到24%。
Ⅱ期~ⅢA期都能在25%左右，如果加上ⅠB期甚至平均能达到更高。
到底化疗和免疫治疗前置，还是辅助化疗之后进行辅助免疫治疗，第一没有头对头研究，所以这两种模式不知道哪个更好。第二，等待CheckMate816新辅助免疫治疗结果，同时也等待IMpower010整体OS结果。第三，偏晚期建议进行新辅助，因为损伤太大，而且新辅助化疗加免疫PCR率比较高，建议早期这部分病人，能直接切除的，不要浪费化疗加免疫，先切除，切除之后进行辅助治疗。
再回顾一下IMpower010和KEYNOTE-091这两个研究，不同之处在于：第一PD-L1表达，抗体选择不一样，分别使用不同的试剂盒。第二，化疗要求周期数情况不同，一个100%完成，一个85%完成。第三，IMpower010研究，观察结果分步进行，首先PD-L1>1%的这部分人出现阳性结果，再看Ⅱ~ⅢA期是不是全体人群出现阳性结果，再分析ⅠB~ⅢA期的DFS是不是出现阳性结果，再看ⅠB~ⅢA期的OS是不是出现阳性结果，这是一个顺序检验统计方式，也是一个标准的经典统计方法，而K药一如既往比较强势，因为研究设计都是双终点，要求两个终点都阳性。因此这就是为什么在小细胞研究中，KEYNOTE-604是一个阴性结果的原因。所以要客观看待，虽然PD-1K药在小细胞肺癌研究中是一个阴性结果，但并不是不可以用，这是一个统计学的游戏。
这是2个临床研究纵向对比，最后结果出乎意料，KEYNOTE-091研究中PD-L1≥1%是阳性结果，而PD-L1≥50%有几十例的病人，却没有达到统计学获益，这部分病人数是否偏移，也许分层不是明确对等的关系。可以看右边，PD-L1≥1%是明确获益的。
阿替丽珠单抗批准PD-L1≥1%Ⅱ~ⅢA期术后辅助治疗，如果选择术后免疫辅助治疗，可以选择阿替丽珠单抗。 KEYNOTE-091还不能纳入指南，等待其 OS结果。
IMpower010研究的亚组分析，虽然EGFR突变人群不多，但是HR0.99，也就是说突变人群没有获益。ADAURA研究突变人群应用靶向药，HR0.20，是非常低的，因此术后有突变病人必须应用靶向药。
EGFR阳性病人不能用辅助免疫，EGFR阳性只能用靶向药。无论是晚期EGFR阳性、Ⅲ期不可切EGFR阳性、辅助EGFR阳性、ALK阳性，都应该用靶向药。
如何筛选术后辅助最佳获益的人群？
吴院长团队一个大规模的研究中，区分RB1基因，NKX2-1基因、CDK4细胞周期蛋白、MYC扩增，都是非常强的癌症相关基因。提示RB1治疗获益的，患者从术后辅助化疗中获益比较明显，而其他几个基因，辅助靶向治疗生存获益更好，因此构建一个数学模型，MINERVA模型，根据生存进行校正，得出RB1是正向因子，其他基因都是负向的。
把辅助化疗分成三组，一组CP组，即化疗组，存在RB1基因变异是化疗获益的；HTP组高度建议应用靶向药治疗，刚才说的那些基因；还有一个是倾向于用TKI治疗，即TP组，这组既没有RB变异，也没有上述的扩增，建议用靶向药，因此这是将来的趋势。
刘飒教授提问：
Ⅲ期不可切患者，做了基因检测，EGFR阳性，PD-L1高表达，这样患者是否倾向于标准治疗？临床中有一些患者做了基因检测，分期Ⅲ期，患者肿瘤负荷特别重，纵隔淋巴结病灶非常大。
王颖轶教授回答：
无论是晚期，还是局部晚期，只要EGFR突变阳性，还是应该靶向优先。PACIFIC研究中，大家都耳熟能详。
EGFR突变阳性亚组分析，同样是跨线的，而且跨线非常明显，因此北美指南是要求全人群，而对于欧洲指南，要求PD-L1≥1%人群，EGFR突变阳性病人应该剔除，因此这是PACIFIC研究两个软肋，PD-L1≥1%病人是获益的。PD-L1≥1%阳性病人，全球公认还是应该考虑靶向。因为是局部晚期，化疗是防止全身转移的，而局部晚期的局部复发也比较高，因此局部要加放疗。
对于晚期一线病人，是否用靶向代替化疗？在局部晚期中，既然同步放化疗，要变成同步放靶疗。这是于院长做的研究，41例病人，两组各20例，放加靶确实延长PFS，是24月，对比9月。
这是日本WJOG 6911L研究，用吉非替尼联合放疗，同样OS达到61月。可以看到常规同步放化疗OS 30月，在PACIFIC研究，加上免疫47月，放疗加靶向已经是61月。
这是医肿研究，差异匹配性分析，虽是回顾性分析，但是他们选择病人样本量足够大，选择一些病人基本的临床条件，通过计算机模型来进行匹配，能达到跟随机一样效果，认为是等同的。因此会分为三组，一组是同步或者序贯（CCRT/SCRT）；一组是放疗加靶向，可以不加化疗；第三组是单纯EGFR-TKI。但之所以选择单纯EGFR-TKI这组人群，是由于年龄大或者有一些副作用。
研究里OS同样是60月以上，而无论CRT和TKI基本上是相同的。CRT那部分病人，虽然没用靶向，但是在晚期一线病人中，无论先用靶向还是后用靶向，整体OS都一样。虽然先用了TKI，后续再用放疗加化疗，OS基本上差不太多。
但PFS，先用TKI，这部分病人TKI后PFS长，生活质量会好，因此总体OS差不多。基于这个目前有两个研究，一个叫LAURA研究，此研究就是同步放化疗后靶向治疗，完全模拟PACIFIC研究；另外一个根据REFRACT研究，是ADVANCE研究，此研究放加靶对比同步放化疗，这个研究还在入组过程中，期待这两种模式将来能改变。因此，如果基因突变病人，不妨就按照放靶方式来进行。可以用靶向药的病人一定要用，无非是局部晚期的病人局部加点放疗。
马永军教授提问：
关于抑癌基因药物研究，不太清楚关于TP53，小细胞肺癌有没有临床数据，希望王老师谈一下抑癌基因临床研究近况以及临床应用前景。
王颖轶教授回答：
TP53抑制剂目前还没有，小细胞肺癌传统EP方案或者免疫治疗方案很简单，没有太大的突破。那么非小细胞肺癌中，关于靶向药中有与TP53关系研究，在2020年ESMO大会上，一个研究RAM+ERL，是A+T模式。左图在TP53突变患者中，19DEL和21L858R区分开，RAM代表雷莫卢单抗，PBO代表安慰剂，单用靶向药，对于19DEL和21L858R，HR分别是0.5、0.56，但是19DEL似乎两条曲线都在上面，相当于是更好一点，但是加都比不加，无论19DEL和21 L858R都是要好的。右图，TP53野生型患者，19DEL，加和不加差不多，生存分别20.57个月、19.35个月，HR无差异，而21突变加和不加，明显不一样，加生存是20.76个月，不加生存是13.83个月，HR是0.6。21突变不算太单纯，伴随突变多，因此就TP53突变，伴随突变越多一部分病人，联合治疗的效果越好。
再看RELAY研究中，TP53突变比野生型，总体上，突变型比野生型获益更大，HR分别0.5、0.7。常见TP53是8外显子，当然还有一些4和5的外显子，8外显子可以看到左下图，TP53+的HR是0.8，而非8外显子HR是0.4，而且非8外显子的绝对值高。右下图同样8外显子的获益更多，非8显子的获益没有那么多，但绝对值是好的。
CTONG0901研究可以看到左上角分为三个颜色，红色的、绿色的和蓝色的。红色的是4和7外显子，绿色的是其他外显子TP53，蓝色的野生型，可以看到红和蓝之间的比，HR是0.518，有显著的差异，红和绿比也接近0.05，但是绿和蓝之比，即非4和7外显子和野生型比，HR是差不多的，p值是没有差异的。因此认为还是要看是不是4和7外显子。右下角是基因分析，表明TP53的6和7突变的PFS、OS最差。因此三个研究三个结果，TP53目前还没有一个统一的概念，但很显然有突变比没突变要差一点，还是建议联合治疗。
对于EGFR阳性的病人可以考虑，分为敏感突变伴其他突变，越复杂的病人越需要联合治疗，把复杂的病人也分为联合治疗组和单药治疗组，单纯病人也会分为联合治疗组和单药治疗组，每组纳入几十例的病人。
这是化疗加TKI的模式，可以看到非伴随突变组，加和不加一样。而对于右边伴随突变组，加化疗比不加化疗好，还是主张联合治疗。
目前针于TP53突变没有专门的药物，在NSCLC中，伴随TP53突变，还是主张联合治疗，联合抗血管还是联合化疗都可以，对于小细胞肺癌突变比较杂又多，由于长期吸烟，各种各样的物质会产生各种各样的突变，因此TMB较高，小细胞中肺癌突变比较杂，没有相应单独TP5突变3研究。
视频导引：
【精彩回放】名家解读，ELCC畅聊——听王颖轶教授解读ELCC（下集）
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