2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间 6 月 3日以线下和线上结合的形式盛大开幕，抗EGFR单抗作为经典靶向药物持续点亮肠癌专场，共有19项研究进行发布，本期爱肠学院筛选了热点研究共9篇，带您走进今年ASCO晚期结直肠癌抗EGFR治疗研究进展。
一线/维持治疗
Abstract: 3567 | Poster: 361
年龄和性别对帕尼单抗联合氟尿嘧啶/叶酸对比单纯氟尿嘧啶/叶酸作为RAS-WT转移性结直肠癌（mCRC）维持治疗的疗效和安全性的影响：PANAMA-study（AIO-KRK-0212）的亚组分析。
Impact of age and gender on the efficacy and safety of panitumumab plus fluorouracil and folinic acid versus fluorouracil and folinic acid alone as maintenance therapy in RAS WT metastatic colorectal cancer (mCRC): Subgroup analysis of the PANAMA-study (AIO-KRK-0212).
背景：mCRC的临床试验的入组条件通常不会区分性别和年龄，然而，性别和年龄差异与mCRC治疗的安全性和有效性相关，目前已成为人们关注的焦点。PANAMA研究中探索了性别和年龄对疗效和安全性的影响。
方法：PANAMA研究中对比了帕尼单抗（Pmab）联合氟尿嘧啶/叶酸（FU/FA）与单独使用FU/FA维持治疗在RAS野生型转移性结直肠癌患者一线诱导治疗后的疗效。在事后分析中，研究人群按年龄(≤ 65岁与>65岁）和性别（男性与女性）分层。评估疗效终点为无进展生存率（PFS）、维持治疗的总生存率（OS）和维持治疗期间的客观有效率（ORR）。安全终点是任何级别和3/4级不良事件（AE）的发生率。
结果：共有165例男性患者和83例女性患者随机接受治疗。在PFS方面，男性患者在维持治疗中加入Pmab有显著的益处（HR 0.63；95%CI 0.45-0.88；p=0.006），并且在维持治疗期间表现出良好的ORR趋势（OR 1.92；95%CI 1.02-3.70，p=0.053）。在女性患者中，治疗组之间的PFS没有差异（HR 0.85；95% CI 0.53-1.35，p=0.491），而Pmab有改善ORR的趋势（OR 2.50；95% CI 0.99-6.25；p=0.063）。性别对OS没有显著影响，年龄也不影响生存终点。维持治疗期间≥ 3不良事件发生率在男性和女性患者之间（分别为12.9%和13.5%；p=0.791）和不同年龄组（p=0.393）均无明显差别。
结论： PANAMA研究中，在FU/FA维持治疗的基础上添加Pmab可改善RAS野生型mCRC的预后。这种影响与年龄无关，在男性患者中表现明显。研究结果支持mCRC中的性别相关性。
临床试验信息：NCT01991873
Abstract: LBA3503
随机间歇或连续帕尼单抗联合FOLFIRI（FOLFIRI/PANI）一线治疗RAS/BRAF野生型（wt）转移性结直肠癌（mCRC）：IMPROVE研究
Randomized intermittent or continuous panitumumab plus FOLFIRI (FOLFIRI/PANI) for first-line treatment of patients (pts) with RAS/BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC): The IMPROVE study
背景：基于持续抗EGFR的FOLFIRI方案是RAS/BRAF野生型（wt）mCRC患者的一线标准治疗，耐药性和治疗相关毒性的出现限制了持续治疗的疗效。因此，间歇策略可以降低毒性和耐药性。
方法：这是一项前瞻性、随机、非比较、开放标签、多中心II期研究。将不可切除、既往未经治疗的RAS/BRAF wt mCRC患者随机分为对照组（A）和实验组（B），对照组接受持续FOLFIRI/PANI治疗，直至疾病进展，实验组接受8个周期的相同方案，然后进行无治疗间隙。两组治疗持续到疾病进展，随后重新开始长达8个周期的治疗。这种间歇策略一直持续到治疗进展。两组均每8周进行一次肿瘤评估。按照研究中心、ECOG PS（0-1 vs 2）、既往辅助治疗（是或否）、肿瘤部位（右半vs左半）和转移部位（1 vs≥ 2）对患者进行分层 。主要终点是1年无进展治疗生存率（PFSOT）。假设1年时PFSOT p1=43%，对应的试验组的预期中位PFSOT 时间 ≥ 10个月，以及 5% 的脱落率，每组需要68例受试者以达到研究80%的效能，拒绝零假设的 I 型错误为10%，p0=30%，对应的中位PFSOT时间≤7 个月。次要研究终点为安全性、生活质量、OS 和缓解率（ORR），收集 ctDNA 样本。各亚组之间没有计划进行正式比较。
结果：从2018年5月至2021年6月，137例患者被随机分组（A组69例/ B组68例）。患者的主要特征为（A／B组）：男性59／61%；中位年龄62/66岁；PS 0 84/72%；右半17／15%；既往辅助治疗22/29%；单一转移部位33/26%。中位随访18个月时（IQR：10-26），A组和B组的中位PFS OT分别为12.6个月（95%CI: 9.0-16.1）和17.6个月（95%CI: 7.5-27.8），1年PFSOT率分别为51.7%和61.3%。ORR（A/B组）为64/56%。每例患者FOLFIRI/PANI给药周期中位数（A/B组）为13/12。主要3-4级毒性（A／B组）为：皮肤毒性27／13%，中性粒细胞减少23／22%，腹泻13/15%。
结论：间歇性FOLFIRI-PANI策略可产生较长的PFS，并降低皮肤毒性，达到研究的主要终点。这些数据值得在III期试验中进一步研究。
临床试验信息：NCT04425239
三线/再挑战治疗
Abstract: 3518| Poster: 312
RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者的血浆RAS动力学和抗EGFR再挑战疗效：REMARRY和PURSUIT 研究。
Plasma RAS dynamics and anti-EGFR rechallenge efficacy in patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: REMARRY and PURSUIT trials.
背景：抗EGFR单克隆抗体（EGFR-mAb）的再挑战在RAS/BRAFV600E野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出一定的活性，尤其是在“再挑战治疗前”通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析发现血浆RAS（pRAS）突变阴性的患者。然而，对于pRAS在EGFR单抗期间或之后转为阳性的RAS/BRAF wt mCRC患者，其疗效尚不清楚。因此，我们进行了REMARRY（一项研究pRAS动力学的前瞻性纵向试验）和PURSUIT试验（一项研究EGFR mAb再挑战治疗pRAS野生型患者疗效的II期试验）
方法：REMARRY试验的入组标准包括：RAS/BRAF V600E wt mCRC、ECOG PS 0-1、EGFR单抗治疗期间达到CR或PR、以及复发时间距离末次应用EGFR单克隆抗体时间≤ 2个月。在EGFR mAb和每次后续治疗进展时间点，通过BEAMing方法前瞻性监测pRAS状态。PURSUIT试验的纳入标准包括：入组REMARRY试验中确认为pRAS野生型；对氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康难治或不耐受；EGFR mAb治疗间期≥4个月。治疗方案为帕尼单抗+伊立替康(6 mg/kg + 150 mg/m2 q2wks)再挑战。主要终点是根据RECIST v1.1确认的客观缓解率(ORR)。所需患者数量为45例，无效ORR为10%，预期ORR为25%，把握度为85%，单侧α为0.05。
结果：2019年5月至2021年5月期间，REMARRY试验纳入来自27家机构的183例患者（343个时间点，中位数为2），50例患者入组PURSUIT试验；中位年龄68岁；左侧原发肿瘤患者44例；既往接受EGFR mAb治疗一线/二线/≥三线患者分别为28/6/16例；既往EGFR mAb治疗进展时的pRAS状态为野生型/突变型(mt)/未知分别31/7/12例。确认的ORR和疾病控制率分别14%(90%CI，7.8%-23.9%)和80%(95%CI，67.0%-88.8%)。此外，4例患者显示未证实的PR。中位随访时间为8.7个月，中位无进展生存期为3.6个月（95%CI，3.0-4.7个月）。亚组分析显示，EGFR mAb free间期较长的患者确认的ORR显著高于较短的患者（> vs. < 365天，44.4%vs. 7.3%，p=0.0037）。没有任何非预期安全性信号，58.5%的患者发生≥3级不良事件。在既往EGFR mAb治疗后疾病进展的31例wt pRAS患者中，5例出现经证实的缓解(ORR，16%)，而在7例pRAS mt(ORR，0%)患者中未观察到缓解(p= 0.25)。
结论：未达到证实的ORR的主要终点；然而，既往EGFR mAb治疗后进展的pRAS wt患者可能从再挑战中获益，这意味着即使在EGFR mAb治疗期间或之后，如果pRAS变为阳性，则无缓解或缓解更差。
临床试验信息：REMARRY：UMIN000036424，PURSUIT：jRCTs031190096。
Abstract: 3520| Poster: 314
帕尼单抗联合或不联合曲美替尼抗EGFR再挑战治疗晚期结直肠癌的2期研究
Phase 2 study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab with or without trametinib in advanced colorectal cancer.
背景：在RAS/RAF-WT结直肠癌（CRC）中，对既往治疗有反应的患者（pts）再次使用抗EGFR治疗（EGFRi）可带来临床益处，在先前的试验中，有效率高达30%。然而，MAPK信号通路中的次级MTs与EGFRi的耐药性有关。本研究是一项2期试验，旨在评估基于治疗前ctDNA MTs的评估EGFRi再挑战 +/- MEK抑制剂(trametinib)的疗效。
方法：本试验评估EGFRi再挑战+/-曲美替尼在既往接受基于EGFRi的治疗≥16周并随后进展的RAS/BRAF WT、MSS、难治性mCRC患者中的疗效和安全性。使用研究前ctDNA入组以下3组之一：A组：研究开始时有获得性EGFR ECD MT但无RAS/BRAF/MAP2K1，或无任何获得性耐药MT的患者（C组）接受帕尼单抗6 mg/kg IV Q2周，B组：获得性RAS/BRAF/MAP2K1 MT的患者接受帕尼单抗4.8 mg/kg加曲美替尼1.5 mg PO每日一次。允许A组和C组患者在疾病进展时交叉。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR。
结果：54例患者入组，52例可评价疗效。中位年龄为59岁（范围37-78岁），23例(46%)为女性。A、B、C组分别入组3、20和31名患者。29例(54%)患者（均接受联合方案）发生了3级TREA，包括17例(31%)患者发生的痤疮样皮疹和 < 5%的患者发生的其他TREA。未发生4级TRAE。在无获得性MT的患者（C组）中，ORR为20%(6/30)(95%CI，0.07-0.37)，DCR为67%(20/30)(95%CI，0.45-0.81)，中位PFS和OS分别为4.1个月和11.2个月。中位DOR为5.5个月。22例患者在进展时交叉接受曲美替尼治疗，无任何缓解。相比之下，在获得性RAS/RAF/MAP2K1 MT的患者（B组）中，无缓解，DCR为63%(12/19)(95%CI，0.36-0.81)，中位PFS和OS分别为2.1个月和5.9个月。仅3例患者被确定为EGFR ECD MT（A组），该队列的ORR为0%(0/3)，DCR为67%(2/3)(95%CI，0.09-0.99)。与SD + PD患者相比，PR患者与既往EGFRi的中位间隔更长，既往EGFRi的时间更长（分别为5.5 vs 3.6个月；p = 0.03和9.5 vs 8.8个月；p = 0.03）。
结论：ctDNA指导的再挑战导致20%无获得性耐药MT的患者出现缓解，DCR为67%。这超过了当前的三线标准选项。虽然帕尼单抗有可能阻断西妥昔单抗引起的EGFR ECD突变，但这些单独的突变并不常见，并且没有有效性信号。尽管MEK和EGFR抑制联合治疗诱导的痤疮样皮疹可通过密切的皮肤病学管理进行管理，但联合治疗未能改善获得性耐药患者的结局。应探索下游MAPK阻断的替代方法，以改善结局。
临床试验信息：NCT03087071。
BRAF突变
Abstract: 3598 | Poster: 392
Encorafenib、西妥昔单抗和纳武利尤单抗在微卫星稳定型（MSS）、BRAFV600E转移性结直肠癌患者中的I/II期试验。
Phase I/II trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable (MSS), BRAFV600Emetastatic colorectal cancer.
背景：encorafenib（E）和西妥昔单抗（C）治疗可为MSS、BRAFV600E转移性结直肠癌（CRC）患者提供疗效和生存获益。BRAF+EGFR抑制可在MSS、BRAFV600E CRC的临床前模型中诱导一种短暂的MSI-H表型，并可能使这些肿瘤对使用抗PD-1抗体如nivolumab（N）免疫治疗出现有效反应。
方法：在这项单臂、单中心、I/II期临床试验中，具有难治性MSS、BRAFV600E转移性CRC的患者可纳入研究，入组患者既往未接受过BRAF、MEK或ERK抑制剂、抗EGFR、或免疫治疗。患者接受E（300mg PO 每天）、C（500 mg/m2 IV q14天)）和N（480 mg IV q28 天)）。主要终点是最佳总体缓解（RECIST v1.1）和安全性/耐受性（CTCAE v5）。Simon＇2两阶段设计（H0:p≤.22；Ha：p≥.45，其中p= 影像学缓解患者的百分比）采用单侧α=.05和β=.20，通过Kaplan-Meier评估中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。为了用E切片分析（EMPIRI）测量体外治疗反应，将活检中制成300μm新鲜组织切片，并在含E、C和N的无血清培养基中培养。在第4、8和12天测量生存能力的纵向变化，并与每个组织的基线活性进行比较。如果肿瘤细胞活性低于1X基线，则定义体外“缓解”。
结果：数据截止日期为2022年2月8日，所有患者均入组：26例可评估毒性，23例可评估治疗有效性。中位年龄为60岁（32-85岁），16岁（62%）为女性。26名患者中有5例（19%）发生3-4级治疗相关不良事件（AE）：结肠炎、斑丘疹、白细胞增多和肌炎/心肌炎（均为1例）；无症状淀粉酶/脂肪酶升高（N=2）。总有效率为48%（95% CI，27-69），疾病控制率为96%（95%CI，78-100）。中位PFS为7.4个月（95% CI，5.6-NA）。对于有效的11例患者，中位反应持续时间为7.7个月（95% CI，4.5-NA）。中位OS为15.1个月（95%CI，7.7-NA）。电子切片显示，影像学有效患者与细胞活力降低存在一致性，以及影像学无效和细胞活力增加存在一致性，最终结果即将展示。
结论：E+C+N对伴有MSS、BRAFV600E转移性CRC的患者有效且耐受性良好。预处理组织的体外分析预测了匹配患者的临床有效性。一项后续的随机II期试验（SWOG 2107）评估encorafenib/西妥昔单抗联合或不联合nivolumab治疗MSS患者，BRAFV600E转移性CRC将于2022年启动。
临床试验信息：NCT04017650
Abstract: 3562| Poster: 356
BRAF V600E突变结直肠癌中encorafenib-西妥昔单抗+/-比尼替尼的分子特征和后续治疗。
Molecular characterization and subsequent treatments after encorafenib-cetuximab +/- binimetinib in BRAF V600E-mutated colorectal cancer.
背景：BRAF-V600E突变导致mCRC患者预后不良，与标准治疗相比，E-C+/-B改善了临床结果。关于BRAF靶向治疗后后续治疗和NGS对治疗选择的影响的数据仍然有限，本研究分析了总生存期（OS）和NGS的影响，以指导E-C+/-B治疗后的后续治疗（批准的靶向治疗（TT）或临床试验（CT））。
方法：纳入接受E-C+/-B治疗的患者，前瞻性收集临床数据。使用NGS panel（VHIO-300）前瞻性和回顾性地进行组织NGS。研究中描述了后续治疗的临床结果，报告了根据NGS结果接受TT或CT的患者百分比，利用生存Kaplan-Meier曲线计算生存。
结果：从2017年到2021年，59例难治性mCRC患者在本中心接受了E-C+/-B治疗。50例患者在BRAF抑制剂联合治疗出现进展，9例患者仍在接受BRAF抑制剂治疗。70%的患者（41/59）可在BRAF抑制剂治疗前进行NGS检测。使用ddPCR在所有患者的组织中确认BRAF-V600E突变。最常见的改变是：BRAF-V600E 93%，TP53 64%，RNF43 30%，APC 20%，PIK3CA 14%，NOTCH1/2 9%，RANBP2 8%，PTEN 8%，MET扩增5%。MSI发生率为10%，6例中有2例（33%）接受了后续免疫治疗。BRAF抑制剂联合治疗后，23例患者（38%）没有接受后续治疗（临床恶化或死亡）。其余27例患者（62%）接受了41次后续治疗（其中37%为TT或CT）。BRAF抑制剂组合后的中位后续治疗线数为1（0-3）。NGS检测导致20%的患者接受靶向治疗：BRAF抑制剂组合（20%）、微管抑制剂（13%）、抗PD1（13%）、NOTCH抑制剂（6%）和MET抑制剂（6%）。接受匹配TT或CT的患者的ORR为6%，DCR（CR+PR+SD）为47%。BRAF抑制剂治疗后的中位OS为3.8个月；接受TT或CT的患者与未接受TT或CT的患者相比，分别为10.1个月和3.0个月（HR 0.43（95%CI 0.2-0.95），p=0.04）。排除MSI患者后，mOS分别为5.2个月和3.0个月（HR 0.61（95%CI 0.27-1.37），p=0.23）。在OS方面，既往线数（0-1 vs 2-3，HR 0.75（95%CI 0.4-1.42），p=0.37）或使用BRAF抑制剂方案（E-C vs E-C-B）（HR 0.84，（95%CI 0.44-1.6），p=0.61）没有差异。
结论：对于BRAF-V600E突变型mCRC，在BRAF抑制剂基础治疗（包括免疫治疗）后，使用TT和/或CT治疗可能会对其有益。基因组分析可能有助于指导后续治疗。由于分子异质性，这些患者应该在分子肿瘤委员会讨论。
HER2
Abstract: 3564 | Poster: 358
NSABP FC-11：基于HER2状态的“四倍野生型”转移性结直肠癌（mCRC）患者（pts）来那替尼（N）联合曲妥珠单抗（T）或N联合西妥昔单抗（C）的II期研究。
NSABP FC-11: A phase II study of neratinib (N) plus trastuzumab (T) or N plus cetuximab (C) in patients (pts) with “quadruple wild-type” metastatic colorectal cancer (mCRC) based on HER2 status.
背景：与BSC相比，单独抗EGFR（tx）治疗KRAS野生型（WT）mCRC患者（PT）的OS有所改善，但有效率仅为10-15%。既往的EGFR tx可能上调HER扩增。对于具有四重WT mCRC（KRAS、NRAS、BRAF、PIC3KA）的pts，数据表明MAPK途径的双重靶向，特别是EGFR和HER2，可能更有效。本研究的目的是评估基于HER2状态的双重MAPK通路抑制活性：扩增（amp）、非扩增（非amp）或突变（mt）。
方法：这项双臂II期试验纳入标准：患者为四野生mCRC，ECOG PS为0-2，器官功能完善，既往接受了基于奥沙利铂和伊立替康的方案，并且已知HER2状态。第1组：HER2 amp（经Guardant 360确认为>2.14拷贝数）和先前的抗EGFR tx或HER2 mt（具有合格mt），无论是否具有先前的抗EGFR tx；第2组：HER2非amp或HER2 amp，无抗EGFR tx。tx包括T 4 mg/kg IV负荷剂量→每日2mg/kg/wk，N 每日240毫克po（第1组）或C 400 mg/m2 IV负荷剂量→250mg/m2/wk，N 每日240毫克（第2组）。每8周进行一次影像学检查，根据RECIST 1.1评价。每组的主要终点（EP）为6个月PFS（PFS6）。次要EPs：有效率（ORR）、临床受益率（CBR）、N药代动力学的毒性和探索性评估、遗传和分子分析，以及PDX/PDXO模型中多种药物组合的评估。我们测试了H0：PFS6<0.13 v HA：PFS6>0.47（α=0.05；效能=0.90以拒绝HA）。治疗每组15个患者，如果≥5名患者存活且无进展（PFS6 0.33），则本组值得进一步测试。
结果：从2018年7月至2021年 3月，共有25例pts从9个不同的中心注册。第1组因招募不良（n=4）而关闭，这些患者被排除在进一步分析之外。第2组登记了21个患者。15个可通过影像评估反应。在21例患者中，有6例患者提前停药：2例患者退出同意书，3例患者因毒性而退出，1例医师性退出。在15个可评估的患者中，有6个PR，为13个HER2 nonamp中的5个，2个HER2 amp中的1个（持续时间120-171天；平均140天）和5个SD（持续时间59-231天；平均124天）。所有接受至少一剂tx的患者的ORR（CR/PR）为33%（6/20）。在第6周期，15例可评估患者中有8例（53%）无进展。常见的3级以上不良事件（>5%）包括腹泻（24%）、皮疹（8%）和腹痛/腹胀（8%），无任何5级不良事件。
结论：C+N组合具有良好的耐受性，并具有预期的腹泻和皮疹毒性。ORR、CBR和PFS与既往在奥沙利铂和伊立替康治疗后复发并使用单剂抗EGFR tx治疗的pts相比，更为有利。PDX植入的活检成功率约为80%，我们预期使用这些移植物建立PDXO模型，用于分子分析和进一步的药物测试。
临床试验信息：NCT03457896
联合免疫方案
Abstract: 3566| Poster: 360
替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康在既往接受过治疗的RAS野生型晚期结直肠癌患者的疗效和安全性：一项II期单臂研究的初步结果
Efficacy and safety of tislelizumab plus cetuximab and irinotecan in patients with previously treated RAS wild-type advanced colorectal cancer: Preliminary findings of a phase II, single-arm study.
背景：对于既往接受治疗的晚期结直肠癌患者（pts），目前使用TKIs或TAS-102的第三线治疗标准的临床客观有效率较低，其有效性似乎有限。临床前研究表明，EGFR通路阻断和免疫检查点抑制对这些pts具有协同治疗作用。本研究的目的是检验替雷利珠单抗（抗PD-1抗体）联合西妥昔单抗和伊立替康在既往接受过治疗的RAS野生型晚期结直肠癌的疗效和安全性。
方法：这是一项开放标签、单臂、II期研究。本研究包括至少接受过两线治疗的RAS野生型晚期结直肠癌患者，并使用替雷利珠单抗加西妥昔单抗和伊立替康治疗，直到疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）（RECIT 1.1）。次要终点包括DCR、PFS、OS和安全性。
结果：从2021年3月至2021 9月，共有35例合格的RAS野生型晚期结直肠癌患者入选。中位年龄为58岁。所有35例患者均被确定为BRAF/RAS野生型，33例（94%）患有左侧结肠癌。二线、三线和≥四线所占的比例分别为37%、49%和14%。34例患者（97%）此前接受过靶向治疗，其中29例患者（83%）接受了抗EGFR治疗。截至2021年12月31日，2例pts因个人原因退出研究，其余33例pts进行了疗效评估。33例患者中，12例（36.4%）临床部分缓解，14例（42.4%）病情稳定；疾病进展6例，死亡1例。ORR为36.4%，DCR为78.8%。直到2021年12月31日，23名患者继续接受治疗，未达到PFS中值。在33例接受治疗的患者中，32例（97.0%）出现了与治疗相关的不良事件（AE）。常见的不良事件包括皮疹（n=32）、疲劳（n=29）、食欲下降（n=24）、恶心（n=24）、腹泻（n=13）、肝功能障碍（n=10）、呕吐（n=7）、白细胞减少（n=7）、贫血（n=6）、甲沟炎（n=5）、口腔粘膜炎（n=4）和中性粒细胞减少（n=4）。33例pts中有4例（12%）出现≥3级不良事件，包括皮疹（n=1）、中性粒细胞减少（n=2）和呕吐（n=1）。
结论：替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康在既往接受过治疗的RAS野生型晚期结直肠癌患者中显示出令人鼓舞的临床疗效和可耐受的安全性。
临床试验信息：NCT05143099
Abstract: 3595 | Poster: 389
II期AVETUXIRI试验的中期分析：Avelumab联合西妥昔单抗和伊立替康治疗难治性微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）。
Interim analysis of the phase II AVETUXIRI trial: Avelumab combined with cetuximab and irinotecan for treatment of refractory microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC).
背景：免疫检查点抑制剂在MSS mCRC中的疗效不佳。西妥昔单抗（抗EGFR抑制剂）可独立于RAS突变启动免疫原性肿瘤细胞死亡，并介导抗肿瘤免疫反应。在本试验中，我们旨在探讨阿维鲁单抗（抗PDL1）联合西妥昔单抗和伊立替康治疗难治性MSS mCRC的临床疗效和安全性，并通过相关的转化研究了解其作用机制。
方法：AVETUXIRI试验（NCT03608046）将MSS、化疗难治性（氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和抗EGFR治疗，若为RAS wt肿瘤）mCRC患者纳入2个队列（A：RAS wt，n=10–B：RAS mut，n=13）。主要终点是安全性和肿瘤反应率（（i）RECIST1.1）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。根据Simon＇2两阶段设计，23例患者已被纳入试验的第一阶段。在治疗前、治疗中和治疗后进行的转移活检上实现了多重免疫荧光和RNA测序。CD3+（T细胞）和CD8+（细胞毒性）的密度进行量化和分析，以生成免疫评分（IS）。RNA序列数据用于差异表达分析（DESeq2）、基因集富集分析（GSEA）、反卷积分析（CONSENSSTME）和基因分类分析（GO）。
结果：研究未观察到非预期的安全事件。队列A中观察到3/10的肿瘤缓解，队列B中观察到0/13的肿瘤缓解。队列A和队列B中DCR分别为60.0%和61.5%。6个月PFS和12个月OS发生率分别为40.0%和50.0%（队列A），38.5%和46.2%（队列B）。独立于RAS突变，高IS（转移活检，基线）患者的肿瘤缩小率（OR=18.67，p=0.019）、中位PFS（6.9 vs 3.4个月；HR=0.16，p=0.002）和中位OS（13.7 vs 7.9个月，HR=0.26，p=0.009）显著较高。同样，肿瘤缩小和生存结果（PFS>6个月，OS>12个月）与适应性免疫反应特征（包括Th1、趋化因子、粘附分子、免疫检查点和T细胞激活基因，p.adj=0.009）的上调和上皮-间充质转化的GSEA标志（p.adj=0.045）相关。在纳入患者随时间推移进行的不同转移活检中，观察到IS和基因表达谱几乎无变化。
结论：AVETUXIRI达到了RAS wt mCRC pts的初步主要疗效终点，证明了其当前继续治疗的合理性。在RAS mut队列中观察到的令人鼓舞的生存数据支持新队列的建立（PFS作为主要终点）。转移灶活检评估的IS和适应性免疫反应特征与治疗效果和生存率相关。
临床试验信息：NCT03608046。
排版编辑：Crystal
苏公网安备 32059002004080号
