多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性血液疾病，在很多国家是血液系统第二常见的恶性肿瘤。MM难以治愈且容易复发，复发耐药是临床上面临的难题。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，近半数患者经一线治疗后无法治愈，复发难治的患者治疗选择有限。
塞利尼索（商品名：希维奥®）全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM，为MM患者带来了新选择。【肿瘤资讯】特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院沈志祥及哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军两位知名教授对塞利尼索治疗MM及DLBCL进行深度解析，以期更好服务于临床患者。
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科前主任
中华医学会全国血液病学会前主任委员
《中华血液学杂志》副总主编
《中华医学杂志（英文版）》等多种杂志编委
获国家自然科学二等奖、科技进步奖三等奖
中华医学科技二等奖、上海市医疗成果二等奖
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席
塞利尼索首创机制：独特作用靶点，更多治疗选择
沈志祥教授：随着肿瘤领域的快速发展，新药和新疗法层出不穷。而塞利尼索全新且独特的作用机制——作用于唯一经过临床验证的核输出蛋白靶点XPO1，和已上市的治疗药物机制均不同，它可与其他多个药物联用以提高疗效。例如在MM中，研究证明塞利尼索可与硼替佐米、伊沙佐米、卡非佐米这类蛋白酶体抑制剂联合，也可以与来那度胺、泊马度胺这类免疫调节药物联合，甚至可以与达雷妥尤单抗（抗CD38单抗）联合。因此，塞利尼索为MM的患者带来了多种治疗选择，也给临床医生提供了更多治疗武器。此外，因塞利尼索是一种口服型的核输出抑制剂，这也大大提高了患者的依从性。
马军教授：核输出蛋白1 (XPO1)，是最广泛表达的核输出受体，可介导多种蛋白质和mRNA，从细胞核到细胞质的运输。既往研究发现，在几乎所有恶性肿瘤中存在XPO1突变或过度表达，XPO1蛋白的突变和过表达会使癌细胞得以存活及肿瘤恶化。肿瘤抑制蛋白的核输出是肿瘤细胞逃避凋亡的重要机制，因此靶向XPO1抑制肿瘤抑癌蛋白的核输出，是一种极具前景的抗癌疗法，XPO1抑制剂在恶性肿瘤治疗中具有潜在的临床价值。
塞利尼索作为XPO1选择性抑制剂，主要通过几条途径来发挥作用：第一，可以促进多种肿瘤抑制蛋白留在核内，发挥抗肿瘤作用；第二，促使致癌蛋白的mRNA留在核内，降低胞浆中致癌蛋白水平；第三，激活糖皮质激素受体通路，恢复激素敏感性。因此，塞利尼索在临床前和临床研究中均被证实能很好地抑制肿瘤的发展，使MM患者获得缓解，甚至达到治愈的可能。
治疗MM和DLBCL：疗效与安全性兼具
沈志祥教授：近年来MM治疗飞速发展，但MM仍是不可治愈的疾病，大部分MM患者面临着原发耐药和疾病复发的困境，经多线治疗后复发的患者缺乏有效治疗方式且预后不良，迫切需要全新作用机制的药物以改善此类患者的治疗有效率和生存预后。除用于复发难治MM的治疗外，塞利尼索应用于复发后MM前线治疗可能使患者更好获益。随着医学的进步，如何清除微小残留病灶（MRD）降低MM复发风险，是国内外专家新的目标和理念。为了实现MRD水平的清零，需要考虑联合作用机制各异的多种药物来治疗MM。塞利尼索由于其独特的作用机制，在联合治疗应用中更可能使患者获益。因此，塞利尼索的出现，不仅为复发难治的患者提供了新的治疗手段，而且为治愈的目标提供了更精准有力的武器。
除MM以外，现有研究也在探索塞利尼索用于DLBCL、急性白血病、MDS/MF等其他血液系统肿瘤的疗效。DLBCL患者为侵袭性B细胞淋巴瘤的主要人群，1/3的患者面临着复发难治的困境。尽管有很多研究正在积极探索R-CHOP+“某药物”方案，但目前尚无理想的“某药物”。塞利尼索基于独特的作用机制很可能为复发难治的DLBCL患者开创新的治疗前景。相信在不久的将来，塞利尼索将在中国获批应用于DLBCL。
马军教授：美国FDA很早就批准了塞利尼索治疗复发难治性MM，目前也已批准治疗复发难治性DLBCL。
塞利尼索治疗MM疗效确切，从I/II期到III期临床试验，塞利尼索均展现出良好的有效性。来自国际多中心的单臂Ⅱb期的临床研究（STORM），入组123例既往接受过多线治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38单抗以及末线难治的R/R MM，接受塞利尼索联合地塞米松方案的治疗，结果显示总缓解率（ORR）可以达到26%左右，其中2例患者达到了严格意义完全缓解（sCR），32例患者达到了部分缓解及以上，中位缓解时间（DOR）可以达到4.4个月[1]，该研究结果非常鼓舞人心。也基于该研究，美国加速批准了塞利尼索治了复发难治性MM。
BOSTON研究是塞利尼索随机对照的Ⅲ期临床研究，入组人群为既往接受过1-3线治疗的MM患者，旨在比较塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）方案与硼替佐米+地塞米松（Vd）方案的疗效和安全性。结果显示XVd组达到VGPR及以上的患者为44.6%（Vd组32.4%），中位PFS：XVd组13.9个月（Vd组9.5个月）；且中位的缓解持续时间更长，XVd组20.3个月vs Vd组12.9个月[2]。因此，塞利尼索联合其他药物，用于更前线的MM治疗，可能获得更好的疗效。另外塞利尼索Ib/II期临床试验STOMP研究结果显示，塞利尼索+泊马度胺+地塞米松（XPd）联合治疗，中位PFS达到12.2个月，ORR高达65%[3]。
前面提到，美国FDA已批准塞利尼索治疗R/R DLBCL，用于治疗接受过至少2种既往治疗的R/R DLBCL成人患者。塞利尼索在DLBCL的获批基于SADAL II期研究，研究结果为总人群ORR可以达到28%，CR率可以达到12%；且生发中心来源（GCB）的DLBCL患者ORR更高，达到34%[4]。目前全球正在开展塞利尼索联合R-GDP化疗治疗R/R DLBCL的研究，在美国已报道不错的疗效[5]。目前中国也在积极推进塞利尼索用于R/R DLBCL的研究，以更好地为患者来服务。
塞利尼索临床应用安全性良好，主要的不良反应为血液学毒性，使用过程中应注意血小板减少的风险；另外有胃肠道不良反应以及其他全身副作用,均可预防和治疗。总体来讲塞利尼索安全性良好、不良反应可控、患者获益大。
国内外权威指南推荐：生命至上、患者获益
马军教授：国际上，目前塞利尼索已写入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南（2022年版）、中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）、欧洲血液学协会（EHA）与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同发起的MM指南以及国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南中。在EHA和ESMO联合发起的MM指南中，对于一线采用硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案治疗的患者，无论患者为来那度胺敏感、来那度胺难治还是硼替佐米敏感，XVd方案都是指南推荐的优选治疗方案（1A推荐），在一线复发就可以应用XVd方案。中国肿瘤学权威机构中国临床肿瘤学会(CSCO) 2022年诊疗指南中，塞利尼索有多项治疗MM和DLBCL的方案获指南推荐，包括：1.XVd方案（1类推荐）；2.塞利尼索+地塞米松+泊马度胺（XPd方案）；3.塞利尼索+达雷妥尤单抗+硼替佐米（XDd方案）；4.塞利尼索+卡非佐米+硼替佐米（XKd方案）；以上4个方案用于治疗复发MM。另外，中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）中也推荐XVd、XDd、XPd、XKd四个方案用于复发MM的治疗。从全球指南和中国指南来看，已经将塞利尼索放入R/R DLBCL的主要位置。CSCO2022年诊疗指南中，推荐塞利尼索治疗≥2次复发/进展的DLBCL患者。
2020年6月美国FDA批准塞利尼索作为单药治疗R/R DLBCL。2021年2月以色列卫生部批准塞利尼索治疗R/R MM及R/R DLBCL。尽管塞利尼索在中国尚未获得治疗DLBCL的适应症，基于塞利尼索出色的安全性及不错的疗效，基于以患者为中心、让患者获益的指导原则，也可以考虑塞利尼索的应用。
展望未来：积极探索、引领全球
沈志祥教授：塞利尼索有几个优势：第一，它对肿瘤的作用机制与以往其他药物不同，因此对于多药耐药的终末期肿瘤，都可以考虑联合塞利尼索治疗。第二，由于塞利尼索口服给药，患者依从性好，可以居家治疗，不会像针剂带来很大的注射困扰；塞利尼索的副作用较小，也是可防可控的。第三，塞利尼索价格上市后会更加亲民。基于以上三点，相信在未来5-10年内塞利尼索会惠及我国庞大的肿瘤群体。希望塞利尼索能够在肿瘤界得到推广、回馈社会；希望有效、便捷的口服药能够方便群众、受益患者。
马军教授：塞利尼索为核输出蛋白抑制剂，机制首创，在多种恶性肿瘤中都有应用前景。基于其独特的作用机制，期待应用于更多的联合治疗方案中，比如联合靶向治疗、免疫细胞治疗，甚至包括造血干细胞移植，使患者更加获益；同时，也希望未来能开展更多研究者发起的研究，以及开展更多基于中国的真实世界的研究，从而提供更多循证医学证据，为临床应用提供参考。此外，塞利尼索为口服剂型，对于高龄、体力差，及就医不便的患者，口服药物能提高患者的生存质量和便利性。药物的应用应该在专科医院的专业医生帮助和指导下进行，根据患者的身体条件调整剂量，减少副作用发生。
生命高于一切是我们的愿景，为了我们血液淋巴系统疾病患者能活得更长、活的更好，甚至能达到更高的临床治愈目标，我们持续奋斗。
【塞利尼索中国获批适应证】
· 2021年12月，NMPA批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种PI，一种IMiD以及一种抗CD38单抗难治的R/R MM。
【塞利尼索多国获批适应证】
· 美国FDA认证：（2019年7月）四线以上MM患者；（2020年6月）二线以上DLBCL患者；（2020年12月）一线以上MM患者。
· 韩国食品医药品安全部（MFDS）认证：（2021年7月）五线以上R/R MM成年患者及单药治疗三线以上R/R DLBCL成年患者。
· 以色列卫生部认证：（2021年2月）三线以上MM患者；（2021年3月）二线以上DLBCL患者。
· 新加坡卫生科学局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上R/R DLBCL患者。
· 澳大利亚卫生部药品管理局认证：（2022年3月）二线以上MM患者及三线以上DLBCL患者。
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021 年 12 月，中国国家药品监督管理局(NMPA)批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，适应证为与地塞米松联用用于治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗 CD38 单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)。
[1] Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, et al. Oral Selinexor–Dexamethasone for Triple-Class Refractory Multiple Myeloma[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(8): 727-738.DOI: 10.1056/NEJMoa1903455
[2] Xpovio (selinexor) tablets prescribing information, Karyopharm Therapeutics Inc, December 2020. Available at https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212306s005lbl.pdf. Accessed April 1, 2022.[J].DOI:
[3] White D, Chen C, Baljevic M, et al. Oral selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPd) at recommended phase 2 dose in relapsed refractory multiple myeloma (MM)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(15_suppl): 8018-8018.DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8018
[4] Kalakonda N, Maerevoet M, Cavallo F, et al. Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Haematol, 2020, 7(7): e511-e522.DOI: 10.1016/s2352-3026(20)30120-4
[5] Maerevoet M, Casasnovas O, Cartron G, et al. Selinexor in Combination with R-GDP for Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma: Results of the Selinda Phase Ib Lysa Study[J]. Blood, 2021, 138(Supplement 1): 1411-1411.DOI: 10.1182/blood-2021-145150
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