医路曼话，百家畅谈。6月7日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第七期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌的诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期6月7日 17:00的精品云课堂阵容强大，邀请中国医科大学附属第一医院金锋教授担任特邀顾问，广东省人民医院王坤教授、北京大学肿瘤医院范照青教授、解放军总医院第一医学中心郝晓鹏教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和徐岭植博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷。金锋教授发表精彩致辞，高度肯定了“半月曼谈”精品云课堂的价值。金锋教授指出，乳腺癌治疗领域发展非常迅速，指南也在不断更新，现有的指南已经非常成熟和丰富，在分级诊疗的大环境下，如何用好指南来指导实际临床工作，成为我们面临的最大问题。“半月曼谈”精品云课堂把指南与临床经验相结合，对于推动指南的落地，检验对患者的治疗效果和对指南的总体掌握非常有意义。
随后，李曼教授一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情——1例ER/PR阳性、HER2阴性局部复发乳腺癌患者病例分享
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院徐岭植博士为大家分享了一例术后复发的ER/PR阳性、HER2阴性乳腺癌患者病例，该例患者非常特殊，无病生存5年后区域复发，出现同侧颈部和腋窝淋巴结转移，腋窝转移灶为三阴性，治疗选择非常棘手。
基本情况：
患者，女，现年54岁，既往史及家族史无特殊。
外院病史：
2016年9月，患者48岁，未绝经，于外院行双乳钼靶提示：左乳晕后方及外下肿物伴钙化，大小约22*18mm，BI-RADS 4C类。
外院治疗：
2016年9月行左乳改良根治术。
术后病理：
乳腺浸润性癌（混合型，浸润性导管癌伴小叶癌），肿物约1.2cm，1站淋巴结转移（2/9），2、3站淋巴结反应性增强（0/1）（组织学分级不详）。
免疫组化：
ER（70%强+）、PR（70%强+）、HER2（-）、Ki-67（约10%+）、E-Cadherin（-）、P120（-）、P53（-）、CD34、D2-40（脉管未见癌栓）、P63（-）。
术后诊断：左乳腺癌改良根治术后，ⅡA期，pT1cN1M0。
辅助化疗：2016.10-2017.04行8周期EC-D方案。
辅助放疗：未行。
辅助内分泌治疗：他莫昔芬3年（自2017.04），后评估绝经更换来曲唑（自2020.01）
病情变化：
2021年12月，外院进行乳腺及淋巴结超声，并进行左颈部淋巴结细针穿刺（患者无法提供复发部位粗针检测结果），具体结果如下：
疾病诊断：
1）左乳腺癌术后，左颈部淋巴结转移癌（DFI为5年3个月）。
2）左乳腺癌改良根治术后，ⅡA期，pT1cN1M0。
疾病特征：
乳腺癌原发病灶标本IHC：ER（70%强+）、PR（70%强+）、HER2（-）、Ki-67（约10%+）
左颈部淋巴结细胞学：转移癌（无法获取粗针取材标本）
其余理化检查结果未见明确异常
外院治疗：
2022年1月，开始氟维司群联合CDK4/6抑制剂阿贝西利进行治疗。2周期后行PET-CT，结果如下所示：
2022年2月于外院行左侧腋窝淋巴结切除，术后病理和免疫组化如下：
免疫组化结果显示，转移灶与原发病灶不同。外院会诊，转移灶考虑为三阴性，具体结果如下：
我院就诊：
患者2022年4月于我院首次就诊，完善相关检查如下：
疾病诊断：
1）左乳腺癌术后，左腋下淋巴结转移癌，左颈部淋巴结转移癌；
2）左腋下淋巴结转移癌切除术后；
3）左乳腺癌改良根治术后，ⅡA期，pT1cN1M0。
疾病特征：
乳腺癌原发病灶标本IHC：ER（70%强+）、PR（70%强+）、HER2（-）、Ki-67（约10%+）
左颈部淋巴结细胞学：转移癌
右颈部淋巴结细胞学：慢性淋巴结炎
左腋下淋巴结切除标本IHC：ER（-）、PR（-）、HER2（-）、Ki-67（约3%+），PD-L1 CPS40
gBRCA1/2致病性突变：阴性
问题讨论：
1. 回顾这例患者辅助治疗的过程，有哪些可以借鉴或者需要更改的地方？
2. 患者左颈部淋巴结复发后全身治疗方案如何选择？是否考虑局部干预方式？全身治疗vs局部治疗，顺序和时机如何考量？
3. 目前，患者的全身治疗方案如何选择？局部干预的方式和时机如何考虑？
集思广医——众专家各抒己见
在讨论环节中，王坤教授、范照青教授、郝晓鹏教授分享了自己的观点。
王坤教授：对于此类患者的术后辅助治疗，一般会通过STEPP评分进行评估。该例患者，初步认为需要卵巢功能抑制（OFS），但是OFS联合他莫昔芬还是芳香化酶抑制剂（AI），需要根据具体的评价分值。此类患者，如果有条件的话，可以做一下基因检测，如果是低风险，豁免化疗的情况下，建议用OFS+AI，如果做过化疗，会更推荐OFS+他莫昔芬。
患者病情复发后，评价是否符合寡转移非常关键，因此常规推荐行PET/CT检查。全球大样本回顾性研究表明，寡转移患者在系统治疗的同时加上局部治疗，可显著提高生存。这类患者，系统治疗和局部治疗都很重要，一般非常小的淋巴结转移建议先局部治疗，如果淋巴结很大，已经2~3cm，建议先系统治疗再考虑局部治疗。
同时也要考虑到PET/CT虽然特异性强，但敏感性不高，定位相对不够精准，选择取哪个淋巴结对于诊断非常关键。患者病情复发后，从Luminal型变成三阴型，这种情况虽然有，但概率非常小，因此建议治疗前再次进行活检和病理检查，以确定分子分型的变化。
范照青教授：目前来看，此例患者很难豁免化疗。如只从临床病理因素考虑，淋巴结阳性，ER/PR阳性，HER2-的患者，需要考虑做化疗。从内分泌角度，可以考虑STEPP评分，但也不能对STEPP评分墨守成规，需合理变通。根据STEPP评分，该患者只有淋巴结阳性评分较高，至多是中风险，单用他莫昔芬是可以的。加用OFS也可以考虑，但如果考虑联合OFS的话，会更推荐OFS+AI，因为总体OFS+AI效果优于OFS+他莫昔芬。
该例患者的复发可能和此前局部治疗不足有关。对于未经系统化疗的患者，腋窝淋巴结清扫只取10枚淋巴结可能不够充分。此外，目前1~3个淋巴结转移是否要进行术后放疗仍存在争议，但有Meta分析显示，术后辅助放疗可提高患者的无病生存期和总生存率。尤其是在外科手术可能存在不足的情况下，术后追加放疗能够受益。
该例患者复发后，建议重新判断是否绝经，如不考虑换药引起的复发，CDK4/6抑制剂+氟维司群是可以考虑的。对于局部治疗，建议全身治疗稳定的情况下，可考虑追加放疗。锁骨上区的清扫可以做，但要考虑到目前对于清扫范围并没有标准。因此，肿瘤负荷不大的情况下，局部治疗更推荐放疗。
鉴于该患者复发后腋窝淋巴结与原发灶免疫组化结果不同，建议对锁骨上淋巴结也进行活检，看是否和原发灶一致，这对后续的治疗非常有价值。
郝晓鹏教授：对于这例患者的辅助治疗，可以做基因检测，但做了之后大概率也会推荐化疗。在内分泌治疗上，对于一个经历过8次化疗的46岁患者，且是偏低危的，个人不推荐使用OFS，建议他莫昔芬治疗2~3年后，再重新评估患者卵巢功能，看是否已绝经，绝经后可考虑更换为AI。
该例患者复发后，建议先全身治疗，根据全身治疗的疗效再决定后续局部治疗方式。全身治疗有效且稳定的情况下可考虑巩固放疗，如全身治疗效果欠佳，对于颈部淋巴结可考虑手术清扫+术后巩固放疗，或者单纯放疗。手术清扫+巩固放疗好处是可以再次活检以明确病理学结果，决定后续的治疗。
对于腋窝和颈部淋巴结的转移，常规不推荐用手术的方式去明确诊断。乳腺癌是一种全身治疗效果比较好的肿瘤，建议用创伤最小的诊断获得充分的病理学证据。该例患者做了腋窝淋巴结活检手术，但其实淋巴结穿刺也能达到同样目的。对于晚期乳腺癌，治疗策略是任何局部治疗手段均不能影响全身治疗。此外，患者出现和原发灶不一样的免疫组化结果，且以三阴性为主，还是建议再进行免疫组化会诊，如果仍是三阴性，后续可考虑化疗或者化疗+免疫治疗。但是在巩固治疗中，内分泌治疗仍可以考虑继续进行。因为原发病灶为激素受体阳性，再次活检的意义是增加治疗手段，而不是堵死自己的路。
名医点睛——金峰教授一锤定音
金锋教授：此类患者出现术后复发，很可能是因为治疗的不充分或者不规范。首先，患者复发的原因要考虑是否手术时局部治疗不足，比如淋巴结清扫是否完全。其次，患者内分泌治疗换药时，评估绝经的依据是否充分。中国女性绝经时间个体差异非常大，有的患者50岁以后仍然没有达到绝经指标，因此对于50岁左右的患者一定要慎重。此类患者尽管OFS可能受益不多，但仍然建议加用OFS，因为治疗之后对于将来的安全性会更好。
此外，对于此例患者的化疗，也有值得商榷的地方。患者46岁，有2个淋巴结转移，意味着原发灶有相当的增殖和转移能力，化疗是推荐做的，但要考虑8周期的化疗是否有些重了。因为这类患者最终的立足点应该是内分泌治疗，而不是化疗。
对于同侧颈部、锁骨上淋巴结转移，目前国际上的看法尚有争议。如果在初治的时候发现淋巴结转移，倾向于是局部问题，而在综合治疗期间或者之后出现，则更倾向于全身问题。所以，对于这例患者要做好两个调查，一是全身调查，二是局部调查。调查清楚主要是为了控制将来的远处转移，或者已经出现的转移，如果全身调查没有问题，我们的信心就会更多一些。全身调查通常包括常规检查和PET/CT，对于局部调查，转移淋巴结在颈部，细针穿刺提供病理参考价值有限，可考虑粗针穿刺或者切取淋巴结。
该例患者PET/CT显示全身没有其他转移，是可以考虑局部治疗的，但重点还是全身治疗。因为仅控制几个淋巴结对远期生存影响并不大，全身治疗应该充分考虑原发灶和转移灶生物表型的变化，不仅要控制局部问题，也要预防全身转移。
将来如考虑局部治疗，大前提是全身治疗稳定且长期稳定。同时也要清楚，考虑局部治疗并不是为了赢得更多的生存，而是赢得短暂的无病生存，还有就是解决患者的心理问题。另外，局部治疗不要只考虑手术，不要忘了还有放疗。很多时候放疗不仅能解决淋巴结问题，还能解决周围组织残留的脉管浸润问题。
以疑难病例为引，几位专家从指南推荐、前沿进展、外科手术、内科治疗、放射治疗以及个人经验等方面讨论了ER+/PR+、HER2-区域复发乳腺癌患者治疗选择的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对ER+/PR+、HER2-乳腺癌的规范化诊治有了更深入的了解。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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