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四川大学华西医院腹部肿瘤科第四期“肿瘤时讯”精粹速览

2022年05月24日

来源：四川大学华西医院腹部肿瘤科

编译：肿瘤资讯

四川大学华西医院腹部肿瘤科15年来周一定期进行“肿瘤时讯”，由科室教授、医生对近期发表在学科顶级期刊的论文进行详细解读，全科医师互动讨论。旨在通过这样的学习，深入探讨和自由交流，提高科室医生整体科研能力及水平，也为青年医生的成长提供一个开放平台。2022年5月23日 “肿瘤时讯”第四期线上直播，由华西医院邱萌教授为大家解读2022年2月发表在《LANCET ONCOLOGY》杂志的文章：《Trastuzumab with trimodality treatment or oesophageal adenocarcinoma with HER2 overexpression (NRG Oncology/ RTOG 1010): a multicentre, randomised, phase 3 trial》。

邱萌

主任医师教授

四川大学华西医院腹部肿瘤科主任医师，教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
CSCO 结直肠癌专委会委员
CSCO 肿瘤药物安全委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中华医学会肿瘤分会结直肠学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专委会化疗学组副组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
四川省肿瘤学会理事，结直肠癌专委会副主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会常委等

研究背景

既往CROSS研究中显示，对于局晚期食道癌，术前放疗联合卡铂加上紫杉醇的同步化疗较直接手术，患者的无进展生存期及总生存期都有明显改善，但术后仍有部分患者会出现复发转移。HER2基因编码一个跨膜糖蛋白受体p185HER2，该受体是人源化的抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的治疗靶点，约19–32%食管癌患者存在HER-2过表达。TOGA研究显示，化疗联合曲妥珠单抗可显著提高HER2过表达晚期胃癌或胃食道结合部腺癌的总生存期。为验证在HER2过表达的局晚期食道腺癌中，术前放化疗基础上增加曲妥珠单抗作为新辅助治疗能否较单纯术前放化疗进一步改善患者术后无复发生存期（DFS）以及此方案的安全性，美国NTG 牵头开展了一项多中心、前瞻性、随机对照III期研究（ RTOG 1010）。

研究方法

NRG Oncology/RTOG-1010是一项开放标签的随机III期研究，共有111家NRG附属医院参加，主要入排标准包括年龄≥18岁、病理确诊的初诊食管腺癌、经免疫组化和FISH检测明确为HER2过表达、根据AJCC第7版分期为T1N1–2 或者T2–3N0–2患者以及Zubrod PS评分0-2分，计划纳入197例。所有入组患者按1:1随机接受术前同步放化疗或放化疗联合曲妥珠单抗，两组同步放化疗方案相同，采用紫杉醇（50 mg/m²）及卡铂（AUC 2）周疗共5周，放疗剂量为50.4Gy/28F，曲妥珠单抗联合组曲妥珠单抗用法为：同步放化疗阶段时每周一次曲妥珠单抗（第一周4mg/kg，以后2mg/kg，每周一次），放疗结束至术前用一次则为6 mg/kg，术后21-56开始为6mg/kg每3周一次共13次。本研究主要研究终点为DFS，定义为从随机分配到出现死亡、首次出现局部病变存在或复发、或第二种原发恶性肿瘤等事件发生时间。次要研究终点包括OS，不良事件，心脏毒性的预测和术后病理完全缓解率。

研究结果

2010年12月30日至2015年11月10日共有606例患者进行HER2筛选，最终203例HER2过表达患者入组，并随机分配到放化疗加曲妥珠单抗联合治疗组（n=102）和单纯放化疗组（n=101）。中位随访时间为2.8年（IQR 1.4-5.7）。放化疗联合曲妥珠单抗治疗组中位DFS为19.6个月（95%CI 13.5-26.2)，单纯放化疗组为14.2个月（10.5-23.0）(HR 0.99, [95% CI 0.71-1.39], p=0.97）。此外2年，3年，及4年DFS率在两组分别为41.8%, 34.3%, 和 33.2% ，以及40.0%, 33.4%, 和30.1%。曲妥珠单抗联合组中位OS为38.5个月，单纯放化疗组为38.9个月。病理完全缓解率在曲妥珠单抗联合治疗组及单纯放化疗组分别为27%和29%（P=0.71）。放化疗加曲妥珠单抗联合治疗组有41例（43%）患者发生3级治疗相关不良事件，放化疗组为52例（54%）；此外分别有20例（21%）和21例（22%）发生4级治疗相关不良事件。最常见的3级或以上治疗相关不良事件为血液系统病变（放化疗联合曲妥珠单抗治疗组53 [56%] vs 单纯放化疗组55 [57%]）及胃肠道反应（28 [29%] vs 20 [21 %]）。联合治疗组95例患者中有34例（36%）发生了治疗相关严重不良事件，单纯放化疗组有27例（28%）。总共有8例治疗相关死亡事件发生：联合治疗组5例（5%，死因主要为支气管胸膜瘘、食管吻合口瘘、肺部感染、猝死、未另行说明的死亡），单纯放化疗组3例（3%，其中2例死于多器官功能衰竭，1例死于脓毒症）。

研究结论

在HER-2过表达的食管腺癌新辅助放化疗基础上加入曲妥珠单抗并没有改善患者DFS及OS，但曲妥珠单抗的加入也没有导致食管炎及心脏毒性等不良事件的发生率增加，这表明未来的研究将其与其他靶向HER-2的药物联合或使用是有必要的。

专家点评及讨论

10年前CROSS研究明确了术前TC方案同步放化疗是局晚期食管癌或食管胃结合部癌标准新辅助治疗，但患者术后DFS和OS仍不尽满意，该研究也表明食管鳞癌的疗效明显优于腺癌，为进一步提高食管腺癌新辅助治疗疗效，放化疗联合靶向治疗的“加法”策略值得探索。基于食道腺癌HER2过表达率高，抗HER2单抗在晚期胃癌姑息治疗及乳腺癌辅助治疗中的良好疗效，NTR设计了RTOG1010研究以比较术前曲妥珠单抗联合同步放化疗与单纯放化疗的疗效，最终结果出人意外，即使在经生物标志物HER2表达筛选的特定人群中，术前曲妥珠单抗联合同步放化疗未能进一步改善局晚期食道腺癌的预后，原因可能与对曲妥珠单抗组的疗效预估过于乐观，有近1/4患者是HER2 0-2+且 FISH阳性，曲妥珠单抗的同步放化疗阶段剂量低以及食管腺癌异质性强等有关，相关的分子分析尚未披露，本次亦未报道不同HER2状态亚组分析。目前曲妥珠、帕妥珠单抗联合FLOT作为局晚期胃癌的新辅助治疗研究正在进行中，初步报道的pCR率为35%，高于了本研究曲妥珠联合放化疗组的27%，去放疗化的新辅助治疗模式从手术安全性方面可能更有优势。此外，KEYNOTE811研究中展现出了抗HER2联合免疫治疗在晚期HER2过表达胃癌中的高有效率，也会带来新的术前靶免联合方案。因此未来在局晚期食道腺癌、胃癌及胃食道结合部腺癌新辅助治疗中，如何细分患者，哪个方案更佳将是需要解决的重要问题。

排版编辑：肿瘤资讯-宁莎

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