2022年6月9日至12日, 备受血液学领域关注的第27届欧洲血液学协会（EHA）年会将如期而至。本次大会涵盖了血液学研究的各个方面，与全球血液学领域的专家学者共同探讨和分享有关血液学的创新理念及宣传最新的科学和临床研究结果。【肿瘤资讯】特此整理来自中国的科研成果，与您抢先共享EHA会议上的中国好声音。本期将介绍北京大学人民医院团队入选oral的5项最新研究。
骨形态发生蛋白2因子触发的急性髓系白血病中ΓΔT细胞免疫抑制效应
摘要编号：S124
研究简介：
目的：本研究旨在解析急性髓系白血病（AML）背景下固有γδT细胞的异常变化和功能，挖掘AML肿瘤环境中的相关因素。方法：研究首先应用流式细胞仪检测初诊AML患者(n=62)骨髓中γδT细胞的免疫表型，与健康供者(n=51)比较。用ELISA试剂盒检测骨髓上清液中TGF-β家族成员的水平。然后用AML原始细胞和形态发生蛋白2(BMP2)刺激分离自健康供者的外周血单个核细胞(PBMCs)，验证临床表型。进行功能实验以描述BMP2诱导的γδT细胞亚群在效应γδT细胞抗AML活性中的作用。最后，为了证实上述发现，研究者建立了人CD34+细胞植入小鼠模型，注射荧光素酶和GFP共表达AML细胞。结果：总γδT细胞比例和Vδ1+分数在AML患者和供者之间无显著差异。相反，AML患者Vδ2+ T细胞百分比明显下降。同时，AML患者Vδ2+ T细胞上γδT细胞的关键活化受体NKG2D急剧下降，调节性受体CD25和PD-1增加。AML患者Vδ2+ T细胞的扩增能力明显受损。在AML患者中，γδT细胞的功能障碍伴随着BMP2水平的异常升高，而不是TGF-β、BMP4和ActivinA。研究还证明了BMP2直接诱导健康供体PBMC中表达Vδ2+ CD25+ CD127low（缩写为BMP2-Vδ2）的异常γδT细胞亚群。一致地，与供体相比，AML患者骨髓中BMP2-Vδ2细胞显著增加。BMP2-Vδ2细胞的频率与可溶性BMP2水平和疾病状态相关。与效应Vδ2细胞不同，BMP2-Vδ2不仅失去杀伤AML细胞的能力，共培养后还能够降低效应Vδ2细胞的抗AML活性。在AML负载的人源化小鼠中，BMP2治疗诱导BMP2-Vδ2细胞的发生，降低小鼠的存活率。注射BMP2-Vδ2细胞可显著减弱效应Vδ2细胞对小鼠AML细胞消除的活性。结论：这项研究是首次报道了AML中BMP2失调触发了γδT细胞的免疫抑制亚群，导致效应γδT细胞的抗AML功能受损。本研究发现为白血病背景下的免疫抑制机制提供了新的认识，并提出了治疗AML和其他造血系统恶性肿瘤的潜在靶点。
ATRA可纠正ITP原代血小板形成中HIF-1A/S1P AXIS介导的细胞骨架重组缺陷
摘要编号：S290
研究简介：
目的：本研究旨在探讨缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)在ITP患者促血小板形成(PPF)中的作用及ATRA治疗的潜在机制。方法：本研究连续纳入30例新诊断ITP患者和30例健康供者。从骨髓样本中分离MKs。通过代谢组学分析进行靶向和非靶向代谢组学分析，探索代谢组与ITP的关系。共聚焦显微镜和透射电镜观察ITP MKs的PPF和细胞骨架结构。建立ITP小鼠模型，观察ATRA对PPF的治疗作用。结果：观察到MKs在ITP患者中表现出细胞骨架重组改变和前血小板形成(PPF)受损。靶向和非靶向代谢物分析显示ITP中鞘氨醇-1-磷酸(S1P)水平降低。MKs中鞘氨醇激酶2(SPHK2)表达下调解释了ITP中S1P的低水平。S1P对于S1P受体1(S1PR1)和Rac1活化、Src家族激酶(SFKs)活性以及随后的细胞骨架重组和PPF调节至关重要。而且，研究证明HIF-1α介导SPHK2活化和S1P产生。在ITP患者的MKs中发现HIF-1α水平降低，导致PPF受损。继续研究ATRA对ITP患者PPF的影响。ATRA在体外上调HIF-1α和SPHK2表达，增加S1P生成并纠正PPF受损。在ITP小鼠模型中，ATRA减轻血小板减少，恢复细胞骨架重组。ATRA通过上调HIF-1α表达纠正PPF受损。ITP MKs暴露于选择性RARα(AM580)或RARγ(BMS961)激动剂未改变PPF。然而，用选择性RARβ激动剂(CD2314)治疗ITP MKs可显著增加PPF。此外，研究发现在RARβ拮抗剂(CD2665)存在的情况下，ATRA增强ITP MKs PPF的作用被逆转。这些数据表明，ATRA以RARβ依赖性方式纠正ITP MKs中受损的PPF。结论：本研究显示HIF-1α/S1P轴介导ITP细胞骨架重组改变和PPF受损，并提示ATRA纠正PPF受损是ATRA治疗ITP临床疗效的潜在机制解释。
糖皮质激素和糖酵解抑制剂协同治疗急性移植物抗宿主病
摘要编号：S231
研究简介：
目的：本研究旨在分析aGvHD患者活化T细胞的葡萄糖代谢特征，并评价PFKFB3刺激的糖酵解在同种抗原活化T细胞和aGvHD诱导中的作用。再者，研究探讨GCs能否通过调节糖酵解恢复活化T细胞及GCs联合糖酵解抑制剂对活化T细胞的影响。方法：在这项前瞻性巢式病例对照研究中，共入组15例诊断时为aGvHD患者和15例匹配的非aGvHD患者。采用葡萄糖测定试剂盒和乳酸测定试剂盒检测葡萄糖消耗量和乳酸生成率。随后，为了评估功能性T细胞活化是否由PFKFB3的调节引起，研究者在体外和人源化异种aGvHD模型中使用慢病毒转导对PFKFB3进行遗传调节。在体外和aGvHD和移植物抗白血病(GVL)人源化小鼠模型中进一步探索了GC和糖酵解抑制剂对活化T细胞的影响。此外，为评价GC、3PO或其联合用药的协同效应，采用Chou-Talalay法进行药物相互作用的联合指数(CI)研究。结果：糖酵解增加，其特征为PFKFB3升高，以及aGvHD T细胞中葡萄糖消耗率和乳酸生成率升高。重要的是，糖酵解抑制剂3PO的体外治疗通过下调T细胞的糖酵解活性改善了aGvHD患者来源的T细胞的活性。PFKFB3的基因上调诱导T细胞增殖并分化为促炎性T细胞。在人源化小鼠模型中，PFKFB3过表达的T细胞加重了aGvHD，表现为高aGvHD临床评分、病理评分和快速致死性。重要的是，研究者从体外患者样本中获得的综合数据显示，与单一GC组相比，GC联合3PO降低了促炎性T细胞和T细胞增殖，减少了葡萄糖消耗、乳酸生成和PFKFB3表达。值得注意的是，GCs和3PO协同抑制IFN-γ合成的平均CI值分别为0.364，协同抑制增殖的平均CI值分别为0.475。在aGvHD和GVL的人源化小鼠模型中，证实GC和3PO协同降低了T细胞的同种异体反应性，并改善了aGvHD，而未丧失GVL效应。结论：该研究数据表明糖酵解对于T细胞活化和人aGvHD的诱导至关重要。GC联合糖酵解抑制剂在体内外通过调节T细胞糖酵解，在降低T细胞同种异体反应性和改善aGvHD方面表现出协同效应。因此，GC联合糖酵解抑制剂有望成为aGvHD患者的一种新的治疗策略。
与原代NK细胞相比，临床级MBIL21/4-1BBL扩增NK细胞在抗HCMV感染方面更具优势
摘要编号：S234
研究简介：
目的：研究体外和体内扩增的NK细胞与原代NK细胞相比是否具有更高的抗HCMV功能，以及过继性NK细胞输注对HSCT后患者预防HCMV感染的疗效。方法：NK细胞首先由K562-mbIL21/4-1BBL饲养层细胞离体扩增。研究者不仅比较了体外扩增NK细胞和原代NK细胞对HCMV感染成纤维细胞的细胞毒性，还比较了抑制HCMV繁殖和减少HCMV感染的能力。然后将原代NK细胞和扩增的NK细胞过继输注给HCMV感染的人源化小鼠，探讨体内消除HCMV感染的能力。最后，20例HSCT后患者入组本临床试验，探讨过继输注K562-mbIL21/4-1BBL扩增的NK细胞保护HCMV感染的安全性和有效性。结果：1. 大多数活化受体、细胞粘附分子受体和趋化因子受体在扩增的NK细胞上表现出表达增强。与体外原代NK细胞相比，扩增的NK细胞对HCMV感染的成纤维细胞表现出更强的细胞毒性，抑制HCMV繁殖的能力增强。2. 扩增的NK细胞和原代NK细胞在HCMV感染的人源化小鼠中均表现出向脾、肝、肺迁移的能力，并在这些靶器官中持续存在。输注后第14天，组织中扩增的NK细胞百分比高于原代NK细胞。而且，与原代NK细胞输注相比，NK细胞输注扩增的小鼠表现出更有效的HCMV消除。3. NK输注队列患者HCMV和难治性HCMV感染的累积发生率较对照队列显著降低。总HCMV持续时间缩短（14(5-24)天vs. 17(7-56)天，p=0.013）。此外，NK细胞输注组患者的NK细胞绝对数量高于对照组。与对照组相比，扩增NK细胞输注患者的定量重建更高，NK细胞表型更成熟，功能更强。结论：基于体外和体内研究，本研究的数据表明，与原代NK细胞相比，过继性NK细胞输注对HCMV感染表现出更强的活性。
APLASTIC贫血中单倍型和同型同胞供者HSCT之间的长期结局相当：一项基于国家登机的研究
摘要编号：S239
研究简介：
目的：半相合供者(HID)移植治疗SAA取得了巨大进步。因此，如果ISD不可用，应考虑增加HID-SCT在SAA中的作用。方法：研究者进行了一项基于国家登记的分析，比较了前期HID或前期ISD SCT环境中的长期结局。结果：共入组了342例SAA患者，183例患者接受了HID SCT，159例患者接受了ISD SCT。HID和ISD SCT组患者的估计9年总生存率(OS)和无失败生存率(FFS)分别为87.1±2.5%和89.3±3.7%(P=0.173)以及86.5±2.6%vs. 88.1±3.8%(P=0.257)。与HSCT前相比，HID或ISD SCT移植大大提高了HSCT后的生活质量(QoL)水平。慢性移植物抗宿主病的发生是影响QoL每个子量表的唯一确定的不良因素。在5年时间点，HID和ISD SCT之间成人的身体和心理部分总结以及儿童的身体、心理、社会和角色健康均相似。末次随访时，HID组和ISD组社会恢复的比例相当，显示儿童为78.0%与84.6%，成人为74.6%与81.2%。结论：这些数据表明，在没有ISD的情况下，尤其是在有经验的移植中心，建议SAA患者使用单倍体相合供体进行前期移植。
1. Shuang Liang, Tianhui Dong, et al. BONE MORPHOGENETIC PROTEIN 2 TRIGGERS OFF AN IMMUNOSUPPRESSIVE EFFECT OF ΓΔ T CELLS IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA.
2. Qiu-Sha Huang, Jing Xue, et al. ATRA CAN CORRECT DEFECTIVE HIF-1Α/S1P AXIS-MEDIATED CYTOSKELETAL REORGANIZATION IN PROPLATELET FORMATION OF ITP.
3. Qi Wen, Zhengli Xu, et al. GLUCOCORTICOID AND GLYCOLYSIS INHIBITORS COOPERATIVELY ABROGATE ACUTE GRAFT-VERSUS-HOST DISEASE.
4. Qian-Nan Shang, Xing-Xing Yu, et al. CLINICAL-GRADE MBIL21/4-1BBL EXPANDED NK CELLS EXHIBIT STRONGER COMPETENCE COMPARED WITH PRIMARY NK CELLS AGAINST HCMV INFECTION. https://library.ehaweb.org/eha/2022/eha2022-congress/357098/qian-nan.shang.clinical-grade.mbil21.4-1bbl.expanded.nk.cells.exhibit.stronger.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Ds234
5. zhengli xu, lanping xu, et al. COMPARABLE LONG-TERM OUTCOMES BETWEEN UPFRONT HAPLOIDENTICAL AND IDENTICAL SIBLING DONOR HSCT IN APLASTIC ANEMIA: A NATIONAL REGISTRY-BASED STUDY.
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