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研究进展：通过简单临床特征即可有效识别免疫治疗获益的结直肠癌患者

2022年05月15日

2022年4月29日，中山大学肿瘤防治中心结直肠科丁培荣教授团队在结直肠外科权威杂志Diseases of the Colon & Rectum在线发表了题为“Neoadjuvant immune checkpoint inhibition improves organ preservation in T4bM0 colorectal cancer with mismatch repair deficiency-a retrospective observational study”的研究文章。研究结果提示：通过T4b及肿瘤部位两个简单的临床特征能有效富集dMMR/MSI-H患者，新辅助免疫治疗能够显著改善预后及提高此类患者器官保全率。

研究背景

既往研究表明，错配修复基因缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）结直肠癌由于肿瘤高突变负荷和新生抗原引起大量的免疫细胞浸润，临床表现为局部侵袭为主和较低的远处转移风险等特点。免疫检查点程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗体治疗是当前最常用的肿瘤免疫治疗策略之一，在dMMR或高度微卫星不稳定（Microsatellite Instability High，MSI-H）结直肠癌中表现出显著的效果。丁培荣教授团队据此推测：（1）影像表现为局部巨大肿瘤（T4bM0）的特征可能与dMMR分子分型相关（图1）；（2）dMMR T4bM0结直肠癌患者采用免疫治疗可能优于传统的新辅助治疗策略。

图1a，升结肠癌T4bM0，巨大肿瘤，分子分型证实为dMMR

图1b，横结肠癌T4bM0，巨大肿瘤，分子分型证实为dMMR

联合脏器切除术（Multi-Visceral Resection, MVR）是T4bM0结直肠癌的传统治疗策略，但存在R0切除率低、手术创伤大、并发症多、局部复发率高等不利因素。近年来，新辅助化疗/放化疗开始逐步应用于T4bM0结直肠癌，可以有效缩小手术范围、减少创伤并改善患者预后。然而，FOxTROT等研究发现，dMMR结直肠癌对传统放化疗不敏感。因此，dMMR T4bM0结直肠癌的最佳治疗方案仍有争议。

研究结果

丁教授团队首先对本中心268例影像诊断为T4bM0结直肠癌患者进行分析，发现：约27.6% (75/268)表现为dMMR；而对肿瘤位于近端结肠（升结肠、横结肠、降结肠）者，约45.0% (50/111)表现为dMMR。

进一步，研究者根据不同初始治疗方式（直接手术，新辅助放化疗/化疗，新辅助免疫治疗）对70例有完整手术资料的dMMR T4bM0结直肠癌患者进行分析，发现新辅助免疫治疗可以有效减少开腹手术率（P=0.000）和联合脏器切除率（P=0.025），提高病理完全缓解率（P=0.004），改善无病生存率（直接手术组、新辅助放化疗/化疗组和新辅助免疫治疗组的3年无病生存率分别为80.9%、47.1%和100%，P=0.0078，图2）

图2，新辅助免疫治疗显著改善 dMMR T4bM0 结直肠癌患者3年无病生存率。

研究结论

针对以上发现，丁教授团队提出如下建议：所有初诊影像诊断为T4bM0结直肠癌患者，要考虑dMMR可能性（肿瘤位于近端结肠者dMMR可能性更大），这类分子分型的患者采用新辅助免疫治疗比传统新辅助治疗策略显著的改善手术安全性、保全器官功能以及改善远期预后，因此应行MMR免疫组化检测或MSI检测，实现个体化精准治疗。

研究首次提出了应用影像分期和肿瘤部位初步识别可能从免疫治疗中获益的dMMR结直肠癌患者的新方法，对优化结直肠癌的治疗策略具有重要的价值。该研究也首次报道dMMR结直肠癌患者新辅助免疫治疗后的长期生存数据。

丁培荣教授是论文通讯作者。结直肠科韩凯主治医师是论文第一作者，结直肠科唐京华副主任医师，廖乐恩硕士研究生和姜武副主任医师为共同第一作者。该研究受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金面上项目/青年项目等资助。