摘要：Langerhans组织细胞增生症（LCH）临床表现多样，包括单灶、单系统多灶、单系统肺（吸烟相关）和多系统疾病。本文介绍了成人LCH的临床特征、分类、诊断、治疗和反应评估；建议优选FDG-PET/CT分期和疗效评估；局部治疗可治愈多数单灶疾病；单系统肺LCH（PLCH）的一线治疗是戒烟；不适合上述治疗或无效以及多灶多系统LCH推荐全身治疗；随着LCH的克隆性和MAPK-ERK通路突变的发现，靶向治疗（BRAF和MEK抑制剂）正在引起重视。
成人LCH分类
成人LCH表现
1. 骨：30-50%单系统和多系统病例可有骨累及，最易累及颅骨和牙齿，其他包括骨盆、脊椎、肋骨和四肢。FDG-PET/CT检测骨病变的敏感度优于CT和MRI。FDG-PET/CT上LCH骨病变为溶骨性改变，累及皮质，呈“穿孔”外观。
2. 皮肤：成人LCH孤立皮肤累及不多见（5-10%），多为多系统疾病的一部分（20-50%）。表现为胸、背、腹、四肢、头皮或腹股沟的红色斑丘疹，伴鳞屑和结痂。很少累及口腔粘膜、生殖器或肛周。
3. 内分泌：尿崩症（DI）最常见（25%），可早于LCH数年发生。～20%病例出现垂体前叶功能障碍，即使无影像学异常仍可发生垂体内分泌疾病，多数内分泌疾病不可逆。
4.中枢神经系统（CNS）和眼眶：15-20%病例发生垂体柄、下丘脑或松果体局灶性肿块。脑实质浸润少见，常见于小脑或脑干，导致共济失调和构音障碍。神经退行性LCH罕见，由二部分组成：（1）LCH相关异常CNS影像改变（LACI），为T2高信号病变，萎缩性改变主要累及后颅窝；（2）LCH相关异常CNS症状（LACS），表现为神经心理障碍和步态共济失调。LCH和LACI/LACS间可有10-20年诊断延迟。眼眶累及非常罕见。
5.肺：40-50%病例发生PLCH，主要为单系统疾病，60-70%有呼吸道症状，10%有气胸。CO弥散功能下降最常见（80-90%），伴阻塞性、限制性或混合性生理异常；10%病例肺功能检测（PFTs）正常。PLCH胸部影像学特征是上中肺野为主的网状结节性改变，胸部HRCT有结节性或囊性病变，进展期疾病以囊性病变为主。上述发现可以诊断吸烟者的PLCH，如条件许可仍推荐活检。支气管镜检查可正常或呈炎症改变。支气管肺泡灌洗很少能诊断PLCH。FDG-PET/CT的PLCH肺结节可为高代谢，不能鉴别其他恶性病变。厚壁囊肿也可有FDG摄取。
6.肝脾：10-15%病例有肝累及，多见于多系统LCH，有二种形式：1）早期疾病实质浸润（肝肿大、肿瘤性结节、轻度胆汁淤积）和2）晚期硬化性胆管炎样疾病（严重胆汁淤积），可迅速发展为肝衰竭并致命。推荐初始磁共振胰胆管造影检查，可显示肝内胆管不规则。肝活检可只表现为纤维化或非特异性炎症，无LCH证据。10-15%病例有脾累及，可能与肝累及共存。
7.骨髓和淋巴结：LCH可能累及骨髓，频率未知。外周血计数异常表明可能有LCH或其他髓系肿瘤浸润骨髓。孤立淋巴结LCH不多见，10-30%是多系统疾病的一部分。
8.胃肠道和心血管：胃肠道累及罕见，表现为腹泻、腹部不适或结肠镜下息肉。心血管累及非常罕见，可能是LCH/Erdheim-Chester病重叠所致。
成人LCH最具特征表现
组织细胞疾病的IHC表型特征
成人LCH诊断
1. 即使临床和影像学特征高度提示LCH，仍推荐活检确认LCH诊断、BRAF或MAPK-ERK途径突变。唯一例外是具有典型影像学和临床表现的单系统PLCH（如可能也推荐活检）。
2. 即使组织病理学结果不明确,但具有特征性临床/影像学表现时仍应考虑LCH，BRAF和MAPK-ERK途径突变有助于诊断。
3.基线FDG-PET/CT帮助诊断疾病和确定范围。
4.根据初始影像结果，推荐器官特异性成像（CT、MRI）进一步评估病变。
5. 诊断垂体功能障碍或神经系统症状时，应行头增强MRI检查蝶鞍。
6.疑似/确诊PLCH时，胸部HRCT检查。
7.单系统PLCH，如支气管镜活检或其他方法无法诊断，可外科肺活检确诊。
8.所有PLCH诊断时都应进行PFTs（肺活量、弥散功能和容积描记）。
9.所有有症状或CO弥散功能异常的PLCH均应接受经胸静息超声心动筛查肺动脉高压。
10.超声心动示肺动脉高压患者，部分应考虑右心导管插入术和血管反应性测试，评估严重程度指导治疗。
11.血清胆汁淤积标志物升高或超声显示有胆管扩张的病例，行MRCP或ERCP评估LCH相关硬化性胆管炎。
12.疑为硬化性胆管炎的LCH，应早期肝活检评估组织病理学和突变。
13.诊断时应评估是否存在肝功能不全、血细胞减少、炎症标志物（CRP）。
14.多尿/多饮或头颅影像学示垂体/下丘脑轴累及患者，应排除DI并评估垂体前叶功能。
15.骨髓活检不用于评估成人LCH，但LCH高频并发或继发髓系肿瘤，因此原因不明血细胞减少或细胞增生时应考虑骨髓活检。
16.所有LCH都应行BRAF-V600E突变检测帮助诊断和治疗。
17.IHC VE1分析BRAF-V600E突变的敏感性和特异标性均不突出，如可能应采用另一种分子分析确认。
18.BRAF-V600-wt LCH应行二代测序评估MAPK-ERK途径突变，尤其是诊断有疑问或需要二线治疗时。
19.缺少足够肿瘤组织时，外周血无细胞DNA分析可用于评估BRAF突变状态，但敏感性不确定。
成人LCH治疗（方案见附录）
1.单灶LCH（除外DI）推荐观察或局部治疗（手术切除、病变内激素或放疗）作为一线治疗。
2.累及特定部位（神经系统、肝、脾）的单灶LCH，应全身治疗。
3.导致DI和垂体前叶功能障碍的垂体/下丘脑单灶LCH，行激素替代治疗。全身治疗的作用尚不清楚，推荐近期有症状或出现影像学改变时全身治疗。
单系统PLCH
1.一线治疗停止吸烟、电子烟、吸入大麻或其他物质。
2.疾病进展时（无论是否吸烟）或疾病虽稳定但具有显著呼吸症状或功能障碍时，推荐全身治疗。
3.全身治疗无效或不适合全身治疗的进展期单系统PLCH，应转诊行肺移植。
多灶多系统LCH
1.多灶骨LCH，推荐放疗（<3个病变可安全放疗）、双膦酸盐或全身化疗。
2.多灶皮肤LCH，推荐局部治疗、每周口服低剂量甲氨蝶呤±强的松/6-MP、羟基脲或IMiDs。
3.多系统LCH或广泛/难治性单系统多灶LCH，推荐全身化疗药物，如克拉屈
滨、阿糖胞苷或长春碱+强的松等。
4.LCH累及脑实质，推荐克拉屈滨或阿糖胞苷一线化疗。
5.难治性或终末器官功能障碍（如神经损伤、硬化性胆管炎）LCH，一线治疗可常规治疗或靶向治疗（BRAF或MEK抑制剂）交替。
治疗反应评估与随访
31.反应评估和随访检查类型、频率取决于LCH侵犯程度。
32.初始FDG-PET/CT阳性LCH，推荐治疗2-3月后重复FDG-PET/CT评估治疗反应，随后检查频率根据具体情况。
影像学缓解标准
附录
1.克拉屈滨
（1）0.14mg/kg IV d1-5 (6周期 28d/周期)
新诊断和复发/难治LCH，无CNS、肝脾累及。
（2）5mg/m2 IV d1-5 (6周期 28d/周期)
新诊断和复发/难治LCH，单灶或多灶骨骼病变±其他器官累及。
（3）0.14mg/kg IV d1-5 (3-6周期 28d/周期)
新诊断和复发/难治LCH，56%非垂体CNS病变，43%肺和13%淋巴结累及；CNS累及者46%获CR，46%获PR。
（4）5mg/m2或0.14mg/kg IV d1-5 (1-9周期 28d/周期)
新诊断和复发/难治LCH，60%肺、30%淋巴结和27%垂体累及；26% CR，53% PR；所有疾病部位都有反应；CR和PR患者的PFS相似，非BRAF V600E突变患者的PFS趋于更长。
2.CEVP：环磷酰胺750mg/m2 IV d1，依托泊苷100mg/m2 IV d1-3，长春地辛4mg IV d1，泼尼松100mg d1-5（中值5周期 21d/周期）
新诊断和复发/难治LCH，48%肺，19%肝和7%脾累及；未报告器官特异性反应。
3.阿糖胞苷：100mg/m2 IV d1-5 (6周期 28d/周期)
新诊断和复发/难治LCH，单灶或多灶骨骼病变±其他器官累及。
4.羟基脲：500mg 2次/日
仅限皮肤、骨骼或淋巴结有限疾病。
5.MACOP-B：环磷酰胺350mg/m2 IV+阿霉素50mg/m2 IV d1、15、29、43、71，甲氨蝶呤400mg/m2 IV d8、36、64，亚叶酸挽救，长春新碱1.4mg/m2 IV d8、22、36、50、64，博来霉素10mg/m2 IV d22、50、78，泼尼松40mg/m2 d1-84
新诊断和复发/难治LCH，36%肺和9%脾累及；未报告器官特异性反应。
6.MC：甲氨蝶呤1g/m2 IV>24h，阿糖胞苷100mg/m2 IV >24h d1-5（6周期 35d/周期）
新诊断LCH，68%肺、28%肝、13%脾和4%非垂体CNS累及；未报告器官特异性反应。
7.VbP：长春花碱6mg/m2（最大10mg）IV 1/wk×6，维持治疗1/3wk×6-12mo；泼尼松40mg/m2/d×4wk，减量，维持治疗40mg/m2 d1-5，每3wk×6-12 mo
新诊断和复发/难治LCH，单灶或多灶骨骼病变±其他器官累及，或30%肺、15%肝脏、7%非垂体CNS和7%淋巴结累及；未报告器官特异性反应。
8.VbPMM：长春花碱6mg/m2（最大10mg）IV d1，泼尼松龙2mg/kg（最大60mg）d1-5，甲氨蝶呤20mg/m2 d15，6-巯基嘌呤1.5mg/kg d1-28（9周期 28d/周期）
新诊断和复发/难治LCH，21%肺、21%淋巴结和7%非垂体CNS累及；未报告器官特异性反应。
9.VP：长春地辛4mg IV d1，泼尼松100mg d1-5（中值5周期 21d/周期）
新诊断和复发/难治LCH，50%肺、7%肝和14%脾累及；未报告器官特异性反应。
Goyal G, Tazi A, Go RS, et al. International expert consensus recommendations for thediagnosis andtreatment of Langerhans cell histiocytosis in adults. Blood. 2022;139(17):2601-2621.doi:10.1182/blood.2021014343
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