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十邑论坛第142期 | 走近ASCO-GI研究进展：肝细胞癌的新型治疗策略

2022年05月02日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的“十邑论坛”开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）研究。随着IMbrave150和HIMALAYA等研究结果的公布，晚期肝细胞癌（HCC）一线治疗拥有了诸多选择。各方案之间孰优孰劣，如何为合适患者挑选最佳方案及肝脏局部治疗在晚期HCC患者中的地位等问题依旧需要回答。第142期十邑论坛介绍晚期HCC最新一线治疗进展，并对目前的治疗难点进行阐述。

尹一解读

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尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

晚期HCC一线全身治疗取得了重大进展。索拉非尼一线治疗的中位总生存（OS）为10个月。之后HCC的治疗长期处于瓶颈期，直至REFLECT研究证实仑伐替尼对比索拉非尼的非劣效性。之后纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的单药活性得到证实，但CheckMate 459研究显示纳武利尤单抗不优于索拉非尼。而IMbrave150研究确立了目前阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的标准一线治疗地位，中位OS达到19.2个月。总体说来，系统治疗适用于BCLC C期患者及具有广泛多灶性疾病或局部治疗进展或不适合局部治疗的BCLC B期患者。

LAUNCH研究

LAUNCH研究是在晚期BCLC C期患者中进行的随机研究，对比经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）+仑伐替尼和仑伐替尼的疗效，旨在探索优化的肝内控制是否可对患者结局产生影响。这是由于肝内疾病控制对于肝功能具有重要影响，而肝内进展通常是患者的主要死亡原因，因此加用局部治疗可能会产生协同作用。结果显示两组的中位OS分别是17.8个月 vs 11.5个月（HR 0.45），中位无进展生存期（PFS）分别是10.6个月 vs 6.4个月（HR 0.43）（图1）。两组分别有15%和1.8%的患者接受了根治性手术切除。

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图1 LAUNCH研究OS和PFS

类似研究中，SORAMIC研究探索了选择性内照射治疗（SIRT）联合索拉非尼，STAH研究探索了TACE联合索拉非尼，但是两项研究均未显示出OS改善。LAUNCH研究选择了仑伐替尼，且入组患者更为年轻，之前未接受过肝脏局部治疗，仅招募Child Pugh A级患者，大多数患者携带乙型肝炎，化疗终止率较低（表1）。可能是由于患者选择更为优化，治疗强度也更为优化。

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表1 STAH、SORAMIC、LAUNCH研究对比

但是LAUNCH研究存在局限性，首先是BCLC C期患者存在异质性，患者肝外疾病负荷和分布具有很大差异，尚不知晓两组患者疾病分布细节。研究入组伴有乙肝的年轻患者，限制了结果的广泛适用性；研究达到早期终止的标准，还需要更长时间随访；仑伐替尼对照组表现不佳；且试验组中15%的患者接受了手术切除，也可能对研究终点产生影响。

因此，研究结果令人鼓舞，初步显示出联合肝脏局部治疗和全身治疗的可行性，但是并未改变HCC的标准治疗模式，全是治疗方案并非当前标准治疗，且患者群体还需要进一步优化。相信随着越来越多C期患者对于全身治疗具有显著持续的反应，部分患者可成功降期，此时肝脏局部治疗变得重要，这将是未来重要的研究领域。

HIMALAYA研究

HIMALAYA研究是一项全球性大型研究，旨在进行STRIDE方案、度伐利尤单抗和索拉非尼的疗效对比。研究入组C期及不适合行局部治疗的B期患者。PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂具有不同的作用机制，在早期STUDY 22研究中STRIDE方案显示出良好抗肿瘤活性。HIMALAYA研究结果显示STRIDE方案疗效优于索拉非尼，客观反应率（ORR）达到20.1%，中位反应持续时间（DoR）22.34个月，3年OS率达到30.7%（图2）。同时度伐利尤单抗不劣于索拉非尼，ORR 17%，中位DoR 16.82个月，3年OS率24.7%（图3）。

图2 HIMALAYA研究STRIDE方案和索拉非尼OS

图3 HIMALAYA研究度伐利尤单抗和索拉非尼OS

STRIDE方案中20.1%的患者接受了高剂量激素以治疗免疫介导不良事件，支持Tremelimumab的单次启动剂量可获得较好的风险获益比理论。STRIDE方案排除了主要门静脉血栓（PVT）患者，研究设计无法解答STRIDE方案和度伐利尤单抗单药的孰优孰劣。STUDY 22研究显示Tremelimumab联合度伐利尤单抗可导致CD3+CD8+Ki67+T细胞扩增，而重复给予Tremelimumab是否可导致细胞扩增持续进而影响结局还不清楚。

STRIDE方案是一种晚期HCC患者的新型治疗选择。研究没有显著改善PFS和疾病控制率（DCR），但是呈现出长拖尾生存曲线。STRIDE方案不含有抗VEGF药物，因而具有较低的出血风险，免疫介导AE通过激素治疗可控。

研究中度伐利尤单抗疗效不劣于索拉非尼，这和CheckMate 459研究中纳武利尤单抗表现类似。免疫单药方案为不适合进行联合治疗并存在抗VEGF治疗禁忌症的患者提供了一种一线治疗选择。

小结

具有免疫治疗禁忌症的患者可选择索拉非尼或仑伐替尼治疗。没有免疫治疗禁忌症的患者中，IMbrave 150和STRIDE两种方案均可选择。对于具有贝伐珠单抗禁忌症或存在较高出血风险的患者，STRIDE方案是首选。不适合接受联合治疗的患者可接受免疫单药治疗。COSMIC 312研究正在探索卡博替尼联合阿替利珠单抗方案。对于肿瘤负荷较高、需要尽快缓解症状的患者，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗方案较好的ORR和PFS使之成为更为优选的方案。期待LEAP-002研究中帕博利珠单抗联合仑伐替尼和CheckMate 9DW研究中纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗的结果。

目前我们已经有了很多一线治疗方案。需要开发生物标志物来优化个体化治疗。索拉非尼不再是一线治疗的良好对照。从肝脏局部治疗过渡到全身治疗的时机至关重要。使患者受益于这些全身治疗方案还需要更多研究。肝功能受损的患者，STRIDE方案和度伐利尤单抗均具有良好安全性。二线治疗多为经验性治疗，还需要更多研究来明确免疫治疗后的最佳治疗方案和顺序。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

http://qiniuvideo.liangyihui.net/142.pptx

责任编辑：Marie
排版编辑：xiaodong

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