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【中国之声】赵维莅教授团队揭秘CD30 + 弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子异质性

2022年04月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

摘要：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，具有异质性的临床、免疫表型和遗传特征。表面抗原，如CD20、CD22、CD79B和CD19是具有免疫治疗潜力的淋巴瘤细胞的重要可及部分。CD30由TNFRSF8编码，是肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族的跨膜细胞因子受体，在约20%的DLBCL中表达。为了更好地理解DLBCL中CD30表达的潜在机制，3月，在国际权威杂志Blood Cancer Journal上，上海血液学研究所赵维莅教授领衔的团队发表了揭秘CD30阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤的分子异质性的临床研究，结果揭示了CD30+DLBCL的三种分子亚型，同时进行体外实验进一步明确了CD30+DLBCL的调控网络。【肿瘤资讯】特对研究关键内容予以整理，以飨读者。

研究结果

该研究在1048例新发DLBCL患者队列中进行了临床、基因组和转录组学分析。其中6例患者进行基因突变筛查，其中CD30 + DLBCL 172例，CD30-DLBCL 464例。CD30 + DLBCL在TNFAIP3(P=0.002)、TNFRSF14(P=0.045)、SOCS1(P=0.010)、STAT6(P=0.007)、CIITA(P=0.007)、CD58(P=0.037)、KMT2 C(P = 0.016)中突变频率较高。

CD30 + DLBCL在NF-κB、JAK-STAT、NOTCH、MAPK和免疫相关通路等致癌通路中表现出明显的富集，包括细胞粘附分子、toll样受体、TNF介导、抗原加工和提呈、节点样受体和T细胞受体通路，与其他CD30 + 淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)和原发性纵隔大B细胞淋巴瘤的改变一致。此外，通过RNA测序分析CD30 + DLBCL中的肿瘤微环境，CD30 + DLBCL在T细胞活化和免疫逃逸方面均表现出高于CD30-DLBCL的评分（P =0.004和P < 0.001，1D)，进一步评估免疫细胞亚型的浸润。CD30 + DLBCL与CD4 + T-细胞(P = 0.020)、细胞毒性T-细胞(P = 0.030)、耗竭T-细胞(P=0.004)、辅助性T-细胞17(Th17)(P = 0.001)、调节性T(Treg)-细胞(P =0.001)、树突状细胞(DC，P < 0.001)和巨噬细胞（P=0.001，1E），表示有各种免疫细胞浸润的“热”肿瘤。总之，这些结果表明CD30 + DLBCL可能反映了具有独特分子和微环境特征的特定实体。

基于基因突变和信号通路之间的相关性，研究定义了CD30 + DLBCL的三种分子亚型。TNFAIP3、SOCS1和CIITA突变代表CD30 + DLBCL的三大分子改变。显示各亚型的遗传组成，而筛选出的基因在相应亚型中突变频率最高，建立分子亚型，包括NM亚型（61例，基于TNFR相关NF-κB通路突变和甲基化）、JA亚型（56例，基于JAK-STAT通路突变和乙酰化）和IB亚型（45例，基于免疫调节和B细胞受体(BCR)-MAPK通路突变）。10例CD30 + DLBCL患者由于无相关突变而未被归类为任一亚型。根据IHC或RNA测序估计的CD30表达，以及根据临床和病理学特征，三种亚型之间未观察到显著差异。值得注意的是，在R-CHOP治疗后，3种分子亚型在PFS和OS上差异显著（P = 0.049和P = 0.020），JA亚型的预后最差。在单变量和多变量分析中，JA亚型是PFS和OS较差的独立预测因素。致癌信号、免疫调节和表观遗传过程在分子亚型中有差异表现（图1）。

NM亚型主要涉及NF-κB通路的激活和高甲基化过程。例如，TNFAIP3和TNFRSF14突变导致NF-κB活化和组成性CD30表达。KMT2D和KMT2 C突变使H3K4甲基化失调，导致NFκB活化。
JA亚型主要涉及JAK-STAT通路的激活和去乙酰化过程。JAK-STAT通路基因，包括SOCS1和STAT6，在CD30 + 淋巴瘤中反复突变。CREBBP和EP300突变抑制H3K27乙酰化，有助于JAK-STAT和NOTCH通路的激活。
IB亚型主要涉及免疫调节的改变，包括抑制BCR-MAPK通路的抗原拥有、提呈和活化。CIITA和B2M的基因改变诱导免疫赦免，并定义了CD30 + 淋巴瘤的主要特征。BCR通路涉及免疫调节的多个方面，rasmapk通路作为BCR的下游通路。

至于肿瘤微环境，NM亚型呈现较高的CD4 + T(P =0.020)和滤泡辅助性T(Tfh)细胞(P=0.001)，其中CCR6、CCL21、CXCR4等免疫细胞募集的标志性基因呈正相关（均P < 0.001）。NF-κB通路可能借助上述趋化因子的CD4 + Tfh促进生发中心形成，有助于免疫反应的激活。JA亚型呈现较高的DC浸润(P=0.035)，与免疫检查点基因，如pdl1、TIM3、LAG3平行（均P< 0.001）干扰素-JAK-STAT轴的激活上调肿瘤免疫中这些免疫检查点的表达，导致耗竭DC和免疫耐受增加。IB亚型呈现较低的Tfh(P = 0.007)和CD8 + T-细胞（P=0.049)。抗原加工和提呈的缺失导致该亚型的免疫细胞浸润较低。研究数据表明TNFAIP3/SOCS1/CIITA的功能丧失增加了CD30的表达，并对应于CD30 + DLBCL的三种分子亚型（图1）。

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图1 具有预后意义和治疗意义的CD30 + DLBCL分子亚型。CD30 + DLBCL分子亚型的遗传组成。所示遗传特征的患病率显示在左侧。列代表每例DLBCL患者，通过免疫组织化学和EBER估计CD30表达信息。A根据三种分子亚型，无进展生存期（左图）和总生存期（右图）的B Kaplan–Meier曲线。C各分子亚型特征基因的单样本基因集富集分析(ssGSEA)评分。上图显示了注释的通路分为三大类（致癌信号、表观遗传过程和免疫调节）。计算CD30 + DLBCL的某些分子亚型与其他亚型之间的P值。误差线表示SD。D每个分子亚型中指示免疫细胞的浸润评分。计算特定分子亚型与其他CD30 + DLBCL亚型之间的P值。

维布妥昔单抗(BV)是一种抗CD30单克隆抗体-药物偶联物，与化疗联合用于HL和CD30 + 外周T细胞淋巴瘤的一线治疗时显示出显著疗效。在NM模型中，TNFAIP3L147Q与TNFAIP3wt ocily10（96h半数最大抑制浓度和TNFAIP3kd与乱序SU-DHL-4对BV的敏感性增加。在JA模型中，SOCS1kd与scramble OCI-LY10、SOCS1Q175H与SOCS1wt SU-DHL-4对BV的敏感性增加。在IB模型中，CIITAkd与scramble OCI-LY10相比，IITAL807R与CIITAwt SU-DHL-4相比）对BV的敏感性增加。基于BV在三种分子亚型CD30 + DLBCL中增强疗效的体外数据，研究BV能够杀死DLBCL的CD30 + 肿瘤细胞。随着对CD30表达潜在机制的更好理解，靶向药物也可能是重要的辅助策略，如表观遗传学靶向组蛋白去乙酰化酶抑制剂、JAK-STAT抑制剂和BTK抑制剂等。

总之，作为至今最大群体针对CD30+DLBCL的研究，结果证明CD30 + DLBCL是一种异质性实体，在临床结局、基因突变、转录标签和肿瘤微环境模式方面存在显著差异。具有不同基因特征的分子亚型可能表明BV的潜在疗效，并指导未来DLBCL基于机制的靶向治疗。

作者介绍

上海血液学研究所霍雨佳博士研究生、上海交通大学医学院附属瑞金医院（简称瑞金医院）血液内科许彭鹏副主任医师、瑞金医院付迪住院医师、瑞金医院病理科易红梅副主任医师为论文的共同第一作者；瑞金医院/上海血液学研究所赵维莅教授为论文的通讯作者。

赵维莅

教授、主任医师、博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任
教育部长江学者特聘教授
国家杰出青年科学基金获得者、科技部领军人才
上海血液学研究所常务副所长
中华医学会血液分会副主任委员
中国实验血液学会秘书长
中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

参考文献

Huo YJ, Xu PP, Fu D, et al. Molecular heterogeneity of CD30+ diffuse large B-cell lymphoma with prognostic significance and therapeutic implication. Blood Cancer J. 2022;12(3):48. Published 2022 Mar 29. doi:10.1038/s41408-022-00644-2

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：肿瘤资讯