间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变，在非小细胞肺癌（NSCLC）中属于一种特殊类型，此类患者平均发病年龄普遍较低，且脑转移发生率较高。数据显示，大约30%的ALK阳性晚期NSCLC患者在初诊时已出现脑转移，75%的患者在治疗两年内会出现脑部进展，这包括脑部原有转移出现进展和既往无脑转移患者出现脑部新发疾病，均对患者生活质量产生严重影响[1]。目前，临床上对于该类患者具有怎样的治疗策略？有哪些治疗瓶颈？又有哪些研究突破呢？【肿瘤资讯】有幸邀请河南省肿瘤医院马智勇教授为大家倾情解读与分析。
郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院
河南省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
CSCO非小细胞专家委员会常委
中国医促会肺癌专委会常委
河南省抗癌协会肺癌专业委员会主委
三代同堂，如何排兵布阵
肺癌是目前世界上位居前列的恶性肿瘤之一，主要分为两大类，一类非小细胞肺癌（NSCLC），另一类小细胞肺癌（SCLC）。绝大多数患者为NSCLC，占比约85%，其中，ALK基因突变在NSCLC中的发生率约为3%~7%，即中国每年新发病例数接近约35000例，未来该数据可能会继续递增。ALK阳性NSCLC患者具有平均发病年龄较低、脑转移发生率较高等特点。因此，对于该类患者在控制整体疾病的同时，脑转移问题不容忽视。由于血脑屏障的原因，很多药物难以透过血脑屏障，脑转移治疗仍然存在未被满足的临床需求，目前临床上迫切需求创新药物，以改善该类患者的生存和生活质量。
随着精准医学的不断发展及靶向治疗药物的研发，临床上ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）越来越多，包括一代、二代、三代，甚至四代药物也已出现，每代药物在有效性和耐药性上均寻求着突破。因此，ALK阳性NSCLC患者的治疗亦发生了翻天覆地的变化，其生存期得到大幅延长，肺癌慢病化初见可能。
对于ALK TKI，临床上有很多选择，但实践中的排兵布阵主要基于以下几个方面：第一，结合基因检测指导临床用药，ALK融合的不同亚型对药物的疗效及预后有一定差异，以基因检测为基础来选择药物是十分重要的；第二，是否有效？其PFS是否能转化为OS达到长生存？当前，各代药物相比，特别是二代药物和一代药物对比，PFS均有显著的延长，这种显著的延长最终能否转化为OS，尚需进一步的观察和研究。从PFS角度，二代药物具有一定的优势，但是也面临一些问题，如耐药机制更为复杂，耐药后序贯其他治疗的可能性也是临床制定方案考虑的因素之一。当然，以最终OS为标准可能仍是药物选择的重要依据。此外，药物的可及性、性价比也需纳入考虑。未来，通过对ALK TKI排兵布阵达到长生存，亦是临床用药选择的考量因素。
ALK阳性NSCLC患者，迎来全新优选
ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机的Ⅲ期研究，旨在头对头比较布格替尼与一代ALK TKI克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性[2]。对于此类型的研究，大家不仅关注其PFS，而且重视其对脑转移的影响。ALTA-1L研究针对脑转移亚组分析了颅内客观缓解率（ORR）、颅内无进展生存期（PFS）以及脑转移亚组人群的总生存期（OS）数据，全面揭示了布格替尼对于脑转移患者的疗效。
该研究的主要研究终点：独立评审委员会（BIRC）评估的布格替尼的中位PFS（mPFS）为 24.0个月，克唑替尼的mPFS为11.1个月（HR=0.48，p<0.0001）。研究者评估的PFS中，布格替尼的mPFS为30.8个月，克唑替尼的mPFS为9.2个月（HR=0.43，p<0.0001）。因此，无论是研究者还是BIRC的研究结果，与克唑替尼相比，布格替尼的PFS均表现出显著优势。
图1 BIRC评估PFS
图2 研究者评估PFS
ALTA-1L研究中的脑转移数据，布格替尼亦表现十分优秀。BIRC评估的两组均有1/3以上的患者为基线伴脑转移（布格替尼：47/137；克唑替尼：49/138）。对于基线具有可测量脑转移病灶的患者，BIRC评估的布格替尼治疗组确认的颅内ORR（iORR）达78%（95%Cl 52%~94%），克唑替尼治疗的iORR达26%（95%Cl 10%~48%），而对于基线任意脑转移患者，BIRC评估的iORR分别为：布格替尼治疗组达74%（95%Cl 66%~81%），克唑替尼治疗组达62%（95%Cl 53%~70%）。在基线任意脑转移患者的mPFS获益方面，布格替尼也体现了良好的疗效，BIRC评估的基线任意脑转移亚组mPFS达24.0个月（18.4个月~NR），而克唑替尼治疗组mPFS为5.6个月（3.8个月~9.4个月）（HR=0.25 95%Cl 0.14~0.46 p<0.0001）。
图3 BIRC评估的基线伴脑转移的患者的PFS
此外，ALTA-1L研究中，还分析了BIRC评估的颅内的PFS（iPFS数据）。对于基线任意脑转移的患者，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达24.0个月（12.9个月~30.8个月），而克唑替尼治疗组的中位颅内PFS为5.5个月（3.7个月~7.5个月）（HR=0.29 95%Cl 0.17~0.51 p<0.0001），布格替尼疗效优于克唑替尼。
图4 BIRC评估基线伴脑转移患者的iPFS
对于ITT人群，接受布格替尼治疗后中位颅内PFS达44.1个月（32.2个月~NE）；而接受克唑替尼治疗后中位颅内PFS为21.2个月（12.9个月~35.9个月），布格替尼相对于克唑替尼，颅内疾病进展风险降低了56%（HR=0.44）。
ALTA-1L研究中，Final OS数据尚未达到。目前数据显示，克唑替尼组有47%的患者进展后交叉使用了布格替尼，布格替尼组4年的OS率达 66%；经MSM敏感性分析，若研究设计不交叉，则两组生存曲线分开（HR=0.54）。布格替尼治疗基线脑转移患者的4年OS率达71%（95%Cl 53%~83%），而克唑替尼组为44%（95%Cl 28%~59%）（HR=0.43 95%Cl 0.21~0.89 p=0.020），相对于克唑替尼，布格替尼针对于基线伴脑转移患者展现出显著的中枢神经系统疗效和OS获益。
图5 BIRC评估ITT患者的OS
图6 BIRC评估基线伴脑转移患者的OS
通过以上数据可知，布格替尼对于一线ALK阳性NSCLC伴脑转移的患者，无论是颅内病灶缓解还是PFS均显著优于克唑替尼，且最终可转化为OS获益。
ALK阳性NSCLC，脑转移的发生率较高，且预后较差、生存期较短。随着布格替尼的出现，其优异的疗效对于临床和患者均是一大福音，或将成为此类患者一项全新优选。
ALK TKI治疗格局，或将发生改变
布格替尼是一款全新的ALK TKI，在延长患者生存、控制脑转移、改善生活质量等方面的疗效均已得到临床验证。其被《NCCN肿瘤学临床实践指南》列为一线优选用药，并被《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》推荐，未来如果其被列入国家医保，推荐级别将进一步得到提升。2022年3月22日，布格替尼获国家药监局（NMPA）批准上市，单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的一线治疗。至此，我国ALK阳性NSCLC患者迎来了全新的治疗选择。
虽然针对ALK阳性NSCLC已经有了一些治疗选择，但现有治疗对ALK阳性NSCLC患者的脑转移控制不足，患者在治疗过程中将不可避免地发生耐药，仍存在未被满足的临床需求。ALTA-1L研究结果显示，布格替尼拥有突出的透脑性能，显著的颅内疗效，并对耐药位点有较强的抑制作用，这两点对患者而言均是莫大的喜讯。目前，从布格替尼的一线、二线临床研究中看，其均有良好的研究结果。在临床实践中，对于经基因检测确定为ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者，特别是伴有脑转移的患者，布格替尼将会是一项优选。
当然，未来仍需大规模的临床研究，以验证布格替尼在脑转移和耐药患者中的疗效；随着研究的不断进展、真实世界的应用，将会有更多的数据披露，或可进一步拓宽布格替尼的适应症，真正改写ALK TKI临床治疗的格局，让更多ALK阳性NSCLC患者生命得到高质量的延续。
[1] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non- small-cell lung cancer[J]. Nature, 2007, 448(7153) : 561-566．
[2] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ,et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020 Nov 1;38(31):3592-3603.
审批编号：VV-MEDMAT-66830
审批日期：2022年4月
排版编辑：肿瘤资讯-YTT
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