随着中国临床科研水平的提高，中国学者主导的研究逐步开始受到国际肿瘤学界的广泛认可。脑胶质瘤是最常见的原发中枢神经系统恶性肿瘤。低级别胶质瘤（WHO 2级）或较低级别胶质瘤（WHO 2和3级）尚缺乏标准治疗方案。近日，首都医科大学附属北京天坛医院江涛、邱晓光教授团队在国际肿瘤领域顶刊Cancer和Radiotherapy and Oncology连发两篇重要论著。其中第一项研究首次探索了放疗剂量对低级别胶质瘤患者预后的影响，分子病理的加入使得精准治疗理念在临床实践中得以充分贯彻；第二项研究率先证明积极的放、化疗联合方案对于预后差的较低级别胶质瘤患者有显著疗效，为国、内外指南推荐提供了重要依据。
国际首次报道放疗剂量对不同分子分型低级别胶质瘤具有不同疗效
研究背景
尽管低级别胶质瘤（LGGs）生存期较长，但因分型复杂、治疗混乱导致生存期差异巨大。以生存期为研究终点的临床试验周期长，影响因素众多，因此开展极为困难。近20年国内、外无突破性进展，LGGs治疗仍无统一标准。尽管RTOG 9802确定术后放疗联合PCV化疗在高危LGGs中的地位，但该方案设计陈旧，系20年前以临床因素来划分高、低危标准，与现有分子病理为主定义的LGGs差别较大，难免数据失真，且PCV副作用巨大，因此，该方案逐渐被弃用。分子病理定义下的胶质瘤包括：IDH突变型星形细胞瘤、IDH野生型星形细胞瘤、和IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤。精准分层下的LGGs如何通过个体化治疗达到延长生存时间和提高生活质量并重，成为目前该领域研究的主攻方向。江涛、邱晓光教授团队在国际肿瘤领域顶刊Cancer发表重要论著，首次阐述放疗剂量对于不同分子病理分型LGGs生存获益的影响。这一成果对于更新原有LGGs放疗剂量、指导术后治疗、设计前瞻性临床试验具有重要意义。
研究方法
研究人员依托中国脑胶质瘤协作组（CGCG）从中国脑胶质瘤基因组学数据库（CGGA，http://www.cgga.org.cn）中纳入2005~2018年间团队收治的351例符合标准的成人幕上 LGGs患者（WHO 2级），所有患者经开颅手术切除肿瘤，术后给予三维适形（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）。中位放疗剂量55.8Gy（40~66 Gy; 分割剂量1.8~2.0 Gy/次，5次/周）。通过最新统计方法（SmoothR）计算得到最佳剂量分割点（≥54 Gy vs. <54 Gy），采用多因素COX回归、逆概率加权配对（IPTW）及时间分割内部验证（Split-sample validation）等多种方法进行分析；亚组分析放疗剂量在不同分子病理定义的LGGs中的疗效。
研究结果
中位随访8.8年，SmoothR分析显示LGGs整体总生存（OS）危险系数随着放疗剂量的升高逐渐下降，直到54 Gy之后下降不再明显，甚至>60Gy有抬高趋势，而无进展生存（PFS）的危险系数始终显著下降。研究者将54 Gy作为最佳剂量cut-off值。相较低剂量放疗（<54 Gy），高剂量放疗（≥54 Gy）使全组LGGs患者5年OS提高17.7%（81.7% vs. 64.0%；HR=0.33; P<0.001），5年PFS提高22.9%（77.4% vs. 54.5%; HR=0.46; P<0.001）。经倾向性评分配对验证了这一提高的OS（HR=0.44; P =0 .001）和PFS（HR=0.48; P=0.003）。研究人员将全组病例按时间分为发现组199例（2005~2009）和验证组152例（2010~2018），分析显示高剂量放疗在发现组和验证组均能显著提高患者OS（P=0.009和P=0.004）和PFS（P=0.016和P=0.004）。多因素COX分析显示高剂量放疗和1p/19q共缺失是全组LGGs患者OS（HR=0.40, P=0.004; HR=0.31, P=0.002）和PFS（HR=0.37, P=0.001; HR=0.40, P=0.021）的独立预后保护性因素。亚组分析显示高剂量放疗在分子病理定义的星形细胞瘤亚型中可显著提高OS和PFS，而在IDH突变/1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤中无明显获益。
研究结论
高剂量放疗（≥54Gy）可整体提高LGGs患者的生存；高剂量放疗可显著提高分子病理定义的星形细胞瘤患者生存，但少突胶质细胞瘤患者并无明显获益。
国际首项前瞻性试验结果公布，探索较低级别胶质瘤最佳治疗方案
研究背景
较低级别胶质瘤主要指相较于4级胶质母细胞瘤恶性度较低的2级或3级胶质瘤， IDH野生型较低级别胶质瘤目前存在诸多争议，诊断和治疗最为混乱，该类肿瘤以往尽管也被诊断为较低级别，但RTOG 9802和CATNON等研究显示其中位OS仅为1.6~1.9年，2021版WHO建议结合其他分子改变（TERT突变、EGFR扩增及7/10号染色体改变）已将其归为4级胶质瘤，NCCN也推荐更为积极的治疗方案。但目前此型较低级别胶质瘤治疗策略仍无可靠循证医学证据。尽管CATNON研究在IDH突变型间变星形细胞瘤中证实放疗+辅助替莫唑胺化疗优于放疗+同步替莫唑胺化疗，但对于IDH野生型间变星形细胞瘤仍无获益方案。RTOG 9802研究在IDH突变型2级胶质瘤中证实放疗联合PCV方案能够获益，但该方案在IDH野生型2级胶质瘤中无效。因此，IDH野生型较低级别胶质瘤亟需更多研究来突破治疗瓶颈。江涛、邱晓光教授团队在放疗领域著名期刊Radiotherapy and Oncology公布针对IDH野生型较低级别胶质瘤的最新研究成果，探索了IDH野生/TERT突变型较低级别胶质瘤患者的最佳治疗方案。
研究方法
该临床试验基于团队2016年发表在Neuro-Oncology的研究成果，针对IDH野生/TERT突变型较低级别胶质瘤采用更为积极的治疗方案设计完成。试验共纳入2016年9月~2019年12月就诊于江涛、邱晓光教授脑胶质瘤MDT中心的37例IDH野生/TERT突变型较低级别胶质瘤患者，随机分为对照组（RT组，18例，IMRT，5 d/周，共6周，60 Gy）和试验组（CRT组，19例，IMRT，5 d/周，共6周，60 Gy，同步替莫唑胺化疗，75 mg/m2/d，共6周；放化疗结束后行12周期替莫唑胺辅助化疗，5/28方案，150~200 mg/m2）。
研究结果
中位随访17个月，结果显示CRT组和RT组的1年OS率分别为94.1%（95%CI，82.9~100）和74.6%（95%CI，42.7~94.1）；两组中位OS具有统计学差异（25月vs. 17月；HR，0.271；95%CI，0.092~0.793，P=0.017）。两组中位PFS无显著差异（16月vs. 7月；HR，0.917；95%CI，0.397~2.120；P=0.840）。多因素分析显示CRT方案和女性是更长OS的独立预后因素。CRT组患者总体耐受良好，无3/4级毒性，两组间无统计差异。
研究结论
研究证实高剂量放疗（60Gy）联合替莫唑胺同步和辅助化疗显著延长了IDH野生/TERT突变型较低级别胶质瘤患者的生存时间。
中国研究国际首发，打开胶质瘤治疗新局面
Cancer研究是一项回顾性分析，数据来源于团队建立的CGGA数据库。同时团队在这组患者中针对MGMT启动子甲基化的重要研究最近在Radiation Oncology期刊发表，显示高剂量放疗能够使非甲基化患者显著获益，而对甲基化患者获益不明显。尽管这些回顾性数据经过多种方法验证可靠，但多数患者无生活质量信息，也就无法阐明放疗剂量对生活质量的影响，结论还需Ⅲ期前瞻性临床试验证实。研究得出的重要结论无疑为LGGs放疗领域打开了新的局面，对目前的临床实践和后续的临床试验设计提供了极为重要的参考，对临床医生和患者具有重要意义。
相信LGGs术后缺乏标准治疗方案的现象还会持续很长时间，今后的LGGs前瞻性临床试验必须纳入放疗前、后生活质量的分析，平衡生存时间和生活质量是核心终点。现阶段团队建议IDH突变伴1p/19q共缺失型少突胶质细胞瘤放疗45~54 Gy；IDH突变型星形细胞瘤放疗54~60 Gy；IDH野生型星形细胞瘤放疗60 Gy并联合TMZ化疗。
IDH野生/TERT突变型较低级别胶质瘤恶性度高，预后与胶质母细胞瘤相近。由于发病率低（7%），单中心开展临床试验困难，导致相关研究进展更为缓慢，国际上更无有效治疗方案参考。2016年5月，北京天坛医院脑胶质瘤团队在国际上首先注册、开展该前瞻性临床试验，2019年第24届美国神经肿瘤年会（SNO）大会发言首次公布初步结果，到最近国际上首次正式发表试验结果，前后历时5年之久。尽管该研究是一项小样本量Ⅱ期研究，结论仍需更大样本量的Ⅲ期临床试验验证，但该研究无疑为临床医生在目前的临床实践中和新的临床试验设计上提供了重要参考。对于患者而言，该研究为他们提供了另外一个极有可能获益的治疗选择，带来更多生的希望。
综合来看，这两项研究结果影响深远，首次提出低级别胶质瘤或较低级别胶质瘤的优效治疗方案，为患者带来生存获益，在世界范围内都具有重要临床价值。相信随着后续研究的不断深入和新数据的不断公布，学界对于胶质瘤患者治疗的理解将愈加深刻，将为患者提供更多可选择的个体化诊疗方案！
[1] Liu Y, et al. Association of high-dose radiotherapy with improved survival in patients with newly diagnosed low-grade gliomas. Cancer. 2022;128(5):1085-1092.
[2] Qiu X, et al. Chemoradiotherapy with temozolomide vs. radiotherapy alone in patients with IDH wild-type and TERT promoter mutation WHO grade II/III gliomas: A prospective randomized study. Radiother Oncol. 2022; 167:1-6.
[3] Liu Y, et al. High-dose radiotherapy in newly diagnosed low-grade gliomas with nonmethylated O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase. Radiat Oncol. 2021; 16(1):157
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