首页 > 文章详情

【AACR 2022】0期CIVO试验中，SUMO抑制剂TAK-981的瘤内微剂量给药，有效地使HNSCC局部TME向发炎的“热”状态转变

2022年04月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人类肿瘤微环境(TME)对癌症预后和治疗反应有巨大影响，但不存在天然TME的准确模型。开发比较体内肿瘤学（CIVO）平台，作为在0期微量给药研究中，评估研究性药物对天然TME影响的方法。CIVO使用获批药物进行临床验证，并首次用于评估研究药物（SUMO抑制剂TAK-981）对HNSCC天然人TME的影响。

材料/方法

合格受试者确诊为HNSCC，ECOG 0-2，计划手术切除。可注射于原发部位或颈部淋巴结内的肿瘤，但必须表面可及且≥2 cm。通过CIVO装置同时给予TAK-981或对照微剂量，并予以荧光追踪标记物共同注射，用于注射部位识别和可视化。注射后24或72小时切除肿瘤，进行处理，然后在中心部位进行分析。通过GeoMx数字空间分析进行多重生物标志物染色和分子分析，以捕获天然TME中的药效学反应。

结果

截至2022年1月，8例受试者提供知情同意书并入组，未报告与注射程序或微剂量相关的不良事件。生物标志物分析表明，TAK-981在注射部位周围分布，并伴有SUMO化减少。在TME内的TAK-981暴露区域，同样也观察到了IFN1信号的剂量依赖性升高。IFN1信号升高伴随TME重构，巨噬细胞M1极化增加，树突状细胞、NK细胞和CD8 + T细胞活化。TAK-981的暴露还与CXCL10、PD-L1上调和IFNγ基因表达标记（可预测免疫检查点阻断反应）相关。

结论

CIVO IT微量给药提供了研究药物TAK-981诱导复杂功能反应的早期见解，只能在患者肿瘤的完整、天然TME中准确评价。TAK-981暴露后HNSCC肿瘤中的SUMO通路抑制导致多种免疫细胞类型的功能性激活，有效地使局部TME向发炎的“热”状态转变，突出了TAK-981作为免疫刺激剂治疗实体瘤患者的潜力。这些数据是在TAK-981仍处于I期剂量递增试验（通过IV期给药）期间生成的，突出了CIVO安全研究试验用药物的能力。在本项0期CIVO微量给药试验中，正在进一步评价TAK-981单药治疗和与其他药物联合治疗。

作者:Jeffrey Houlton, Harrison Cash, Haodong Xu, et al.