作者：倪建华 陈国强 沈志祥 李秀松 刘海卫 黄燕婷 方智雯 陈赛娟 王振义 陈竺‘
来源：Chin J Hematol
目的
为了解三氧化二砷经静脉用药在体内的药物代谢以及对人体的毒副作用。
方法
用气相色谱法对8例用三氧化二砷静脉滴注治疗复发的急性早幼粒细胞白血病( APL)患者进行了药代动力学研究,同时监测了尿砷排泄及末梢砷蓄积情况。持续2小时静脉滴注10mg 三氧化二砷注射液, 测得高峰血浓度Cpmax为0. 94± 0. 37mg /L, 达峰时间Tpeak 为4小时,血浆浓度分布半衰期T 1 /2α为0. 89± 0. 29小时, 消除半衰期T 1 /2β 为12. 13± 3. 31小时,系统清除率CLs为1. 43± 0. 17L /h, 表观分布容积Vc 为3. 83± 0. 45L,浓度-时间曲线下面积( AUC)为7. 25± 0. 97mg· h /L。在持续用药过程中, 药代动力学参数基本保持一致。疗程中, 24小时尿砷排泄量为每日给药量的1%～ 8% ,末梢砷蓄积上升较明显,最高时可达用药前5～ 7倍。停药后尿砷排泄和末梢砷蓄积即开始逐步下降。
结论
三氧化二砷是一种治疗APL相对安全而有效的药物,但在人体头发和指(趾)甲内存在一定的蓄积作用。
讨论
此研究通过对8例应用As2 O3治疗的复发APL患者进行的药代动力学分析及有关代谢指标的监测。发现As2 O3由静脉进入人体后,其分布与消除成二房室模型特征。与一般经血管内用药的药代动力学不同, As2 O3 2小时持续静滴结束后,血浆药物浓度并没有马上达到峰值,而是静滴结束后2小时(即静滴开始后4小时)才达到峰浓度0. 94± 0. 37mg /L, 这很可能与砷进入人体后, 95%～ 97%与红细胞内的血红蛋白结合, 再分布至全身各组织器官, 通过在血浆、血红蛋白或组织间的平衡与再分布使得血浆砷浓度达峰时间延长有关。平均血浆分布半衰期与消除半衰期分别为0. 89± 0. 29小时与12. 13± 3. 31小时, 患者之间存在一定的个体差异。但通过比较诱导治疗第1天, 最后1天(约用药4周)及第一次巩固治疗第1天的浓度-时间曲线和药代参数, 它们与8例患者的平均浓度-时间曲线、药代参数之间都基本相似,这说明As2O3在血浆或体内的分布与消除相对较快, 而且在血浆内不存在蓄积倾向。
据报道, 进入人体的砷约有80% 可停留在肝、肾、胃肠壁、脾、肺等全身组织, 主要经肾脏与胃肠道排泄。Sch ro eder认为砷除粪便及尿排泄外,也可经皮肤、腺体排出微量砷。由于砷经肾脏的排泄较慢较弱,而且通过与含巯基结构蛋白的结合,易在头发、指甲、骨胳中蓄积,故尿砷、发砷及指(趾)甲砷含量的测定往往被用来观察接触砷的程度。正常人24小时尿砷0～170μg /L, 发砷与指甲砷一般< 1μg /g , 也可高达3～ 4μg /g。可以看出,本研究中所有患者用药前的尿、发、指甲砷含量皆在正常值范围,随着用药时间延长, 指甲、发砷含量持续增加。用药1周后, 24小时尿砷排泄量趋于稳定, 停药后, 三者含砷量皆呈下降趋势。第二次用药过程出现类似的上升与下降曲线形式。药物停用后1～ 2个月, 组织中砷浓度仍未完全降至正常, 在一定程度上还是反映了砷的蓄积作用。
一般认为, 砷的成人中毒剂量为10～50mg , 致死剂量为60mg。在我们的治疗中, 未发现有急性砷中毒或致死的情况。在治疗过程中,曾有25%患者出现轻度的纳差、恶心或皮肤瘙痒, 停药后自行消退, 也无严重的心、肝、肾、神经系统损害。由此可见, 对于耐受全反式维甲酸或传统化疗药物的APL患者, 三氧化二砷是一相对安全而有效的药物。但我们应该看到,砷的排泄速度较慢,在体内还是存在着一定的蓄积。其持续蓄积的程度及其对机体可能存在的影响还有待于长期随访观察和深入研究。
责任编辑：Dr.q
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来源：Chin J Hematol , May 1997, Vol 18, No. 6
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