医路曼话，百家畅谈。4月12日17:00良医汇【肿瘤资讯】携手大连医科大学附属第二医院肿瘤内科李曼教授开展的系列乳腺癌线上培训课程——“半月曼谈”第三期如约举行。
“半月曼谈”精品云课堂聚焦乳腺癌前沿研究、病理、影像、临床诊治等方面，以乳腺癌疑难病例讨论、诊疗经验分享、规范化指南解读等形式进行专题培训，整个系列课程邀请乳腺领域知名专家深入剖析、集思广益，广大中青年医师共同参与、全面提高乳腺癌诊治水平。同时，云课堂采用线上直播+课程制作的形式，让讨论更有参与感、传播度更广。
本期4月12日 17:00的精品云课堂阵容强大，邀请中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士担任特邀顾问，中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授、解放军总医院第五医学中心王涛教授、复旦大学附属肿瘤医院秦文星教授担任指导嘉宾，大连医科大学附属第二医院李曼教授和孙思文博士进行病例分享和讨论，各位专家教授各抒己见，开展深入对话。
课程伊始，李曼教授介绍了“半月曼谈”的由来和初衷。徐兵河院士发表精彩致辞，并预祝会议圆满成功。徐兵河院士高度肯定了“半月曼谈”精品云课堂的价值，并表示乳腺癌领域的进步和发展离不开中青年专家的参与，无论是在临床、科研还是在教学领域中，中青年专家都是最活跃的，相信通过对疑难病例的讨论，能够进一步提高大家的临床和科研水平，特别是临床诊治能力的提升。
随后，李曼教授一一介绍了各位受邀嘉宾。
畅叙医情——难治性HER2阳性晚期乳腺癌多线治疗进展后还有何选择？
李曼教授表示，近年来随着乳腺癌新药的不断产生和出现，乳腺癌患者的生存质量有了很大提高，生存期显著延长。尤其是曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM-1、吡咯替尼、DS8201等一系列新药的应用，进一步改善了HER2阳性晚期乳腺癌的生存，中位总生存期可以达到58个月，让HER2阳性晚期乳腺癌患者看到生的希望。然而，在临床中我们仍然会遇到难治性、多线治疗后进展的患者，这类患者的后续治疗该如何选择呢？
在接下来的“畅叙医情”环节，大连医科大学附属第二医院孙思文博士为大家分享一例难治性HER2阳性晚期乳腺癌病例。这例患者的治疗过程可谓波折不断，曲妥珠单抗停药8个月就出现疾病复发转移，先后经历了五线治疗方案，仍然有进展趋势。
病例资料
基本情况：患者，女，45岁，已绝经。
外院治疗：
2016年11月14日于外院行左乳改良根治术+腋窝清扫术。
病理诊断：左乳腺非特殊浸润性癌，大小为2.8*1.8*1.5cm；左腋窝淋巴结见癌转移（2/16）
免疫组化：ER(-)、PR(弱+约5%)、HER2(3+)、Ki-67(+60%)
诊断：左乳浸润性导管癌ⅡB期 pT2N1M0
术后治疗：EC-T方案8周期、曲妥珠单抗1年、局部放疗
首次复发：
2018年11月，患者术后2年胸部CT提示左肺多发结节新发，纵隔淋巴结肿大，考虑转移。PET-CT提示，左腋窝、左侧胸小肌内侧、左锁骨上、纵隔多发高代谢淋巴结，考虑转移；肺内多发结节，考虑转移。
细胞学检查：左锁骨上肿大LN进行超声引导下细针穿刺，细胞学提示倾向转移腺癌。
诊断：左乳腺癌术后肺转移 左腋窝、左侧胸小肌内侧、左锁骨上、纵膈淋巴结转移
DFS：2年（曲妥珠单抗停药8个月出现复发转移）。
诊疗经过
(1）一线治疗：
曲妥珠单抗治疗失败后，指南主要推荐ADC类药物和小分子TKI类药物联合化疗。
该患者入组一项“随机、对照、多中心评价注射用重组人源化抗Her-2单抗-MMAE偶联剂治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌有效性和安全性的Ⅱ期临床研究”，随机分配到维迪西妥单抗（RC48）治疗组。
治疗6周期后，肺内病灶和纵隔肿大淋巴结显著消退，达到PR；治疗12周期后，肺内结节基本消失，纵隔肿大淋巴结仅有非常微小的残留；治疗24周期后，肺内病灶、LN持续PR，超声未见锁骨上异常肿大的淋巴结。
但是，患者在肺、LN病灶稳定的情况下，颅脑增强MRI提示颅内多发占位，考虑转移瘤。
评效：PD（TTP1 14个月） 。
(2）二线治疗
二线治疗选择吡咯替尼+卡培他滨，联合全脑放疗。
治疗2个月，颅内病灶明显缩小，达到PR；治疗4个月颅内病灶继续缩小，持续PR；治疗6个月时颅内病灶接近CR。
但是，患者在肺、脑、LN病灶稳定的情况下，MRI提示肝多发转移瘤。
评效：PD（TTP2 10个月）。
(3）三线治疗：
三线治疗选择曲帕双靶+长春瑞滨+卡铂，但患者对该治疗方案不敏感，治疗3周期后肝内出现弥漫性转移，转氨酶异常增高。
评效：PD（TTP3 3个月）。
(4）四线治疗：
四线治疗选择DS8201，治疗2个月时肝内病灶明显缩小，内脏危象缓解，治疗4个月和6个月时持续PR。
治疗8个月时，在肺、脑、LN病灶稳定的情况下，MRI提示肝转移瘤增多增大。
评效：PD（TTP4 8个月）。
(5）五线治疗
五线治疗方案选择伊尼妥单抗+白蛋白紫杉醇，目前治疗2个周期。评效SD，但肿瘤有增大的趋势。
目前该患者已行肝病灶穿刺活检，进行病理学检查及基因检测。病理提示仍是HER2阳性，激素受体阴性。
问题讨论
1）曲妥珠单抗停药8个月出现复发转移，该病例后线治疗能否再应用曲妥珠单抗？
2）患者使用ADC药物进行一线治疗，因脑部进展换成TKI类药物联合化疗，在肺、脑、LN好转的情况下又出现肝转移，该病例后续诊治方案如何选择？
3）曲帕双靶+长春瑞滨+卡铂和DS8201均治疗失败后，该病例下一步治疗方案如何选择？
4）五线治疗后如出现疾病进展，后续诊治方案如何选择？如采用m-TOR抑制剂，联合曲妥珠单抗或联合小分子TKI哪个更好？
集思广医——众专家各抒己见
在讨论环节中，王涛教授、秦文星教授、王佳玉教授分别分享了自己的观点。
王涛教授：该例患者曲妥珠单抗停药8个月就出现疾病进展，表明对曲妥珠单抗的敏感性较低，一线治疗中一般不建议再首选曲妥珠单抗进行治疗。但是在后线治疗中，还是可以再次选择曲妥珠单抗，可以在曲妥珠单抗的基础上增加帕妥珠单抗，通过曲帕联合治疗可能会取得更好的效果。一些研究也表明，曲妥珠单抗治疗失败后选择曲帕联合治疗，有效率会进一步提高。我们在临床中也有一些应用，曲妥珠单抗治疗失败以后，即使在停药不到一年就出现进展的患者中，在后线治疗中选择曲帕联合+化疗，也取得了比较好的效果，平均PFS时间也控制得比较好，但目前数据还没有完全总结出来。
曲妥珠单抗治疗失败且相对耐药，ADC药物治疗失败，TKI药物也治疗失败后，目前三线治疗还没有标准的治疗方案。考虑到之前维迪西妥单抗治疗的效果，TKI药物治疗失败后还是会推荐选择ADC药物，优先推荐DS8201，但考虑到药物可及性问题，会次选曲帕联合+化疗的治疗方案。
曲帕双靶联合化疗、DS8201均治疗失败后，建议对病灶进行穿刺活检，有可能的话做一下NGS基因检测，看是否有特殊的靶点。但需要有一个预期，后续每一个治疗方案维持的时间可能都不长。也可以转换一下思路，如果患者PD-L1的表达、肿瘤突变负荷（TMB）较高，可以考虑尝试抗HER2联合PD-1单抗的治疗方案。
曲妥珠单抗联合m-TOR抑制剂的后线治疗效果一般。如果五线治疗进展后，考虑到该患者使用吡咯替尼曾经获益，还是建议首选TKI类药物联合化疗。此外，考虑到该患者的主要问题在肝脏，其他部位都很稳定，除了进行全身治疗，增加局部治疗手段可能会延长整体病情控制时间。
秦文星教授：对于这类患者，首次复发后，晚期治疗中不建议再把曲妥珠单抗作为首选。严格意义上讲，该例患者已经进入了后线治疗，建议选择二线治疗药物，如吡咯替尼、TDM-1等。建议患者条件允许的情况下，尽早进行穿刺活检，明确病理诊断。
曲帕双靶+化疗三线治疗和DS8201四线治疗均治疗失败后，如果患者病理诊断仍然是HER2阳性，鉴于既往未使用过TDM-1，建议可以考虑使用。鉴于此前吡咯替尼联合治疗的TTP时间较长，也可以考虑来那替尼进行后续治疗。此外，如来那替尼不考虑，后续推荐拉帕替尼或者伊尼妥单抗。
m-TOR抑制剂后线治疗不良反应较多，不建议HER2阳性患者考虑。局部治疗可能会提高患者的免疫状态，但是单纯针对多发病灶的局部治疗意义不是特别大，在全身治疗比较有效的前提下，可以考虑局部治疗。另外，五线治疗如出现进展，后续治疗还是推荐考虑TDM-1，首先是因为药物的可及性，其次是患者既往未使用过TDM-1药物。
王佳玉教授：对于该例患者的三线治疗，也推荐选择曲帕双靶或者DS8201，合适的情况下也可以继续参加临床研究。此外，也建议尽早对病灶进行穿刺活检，看是否能获得更多的治疗机会和治疗选择，比如受体阴性的患者也可能转变为受体阳性而获得内分泌治疗的机会。
曲帕双靶联合化疗、DS8201均治疗失败后，结合患者HER2阳性的情况，可以考虑给予患者更多向靶点的阻断，比如TKI抑制剂联合曲妥珠单抗，或者对化疗方案做适当调整。目前，免疫治疗在HER2阳性乳腺癌患者中的探索较少，不是主要考虑，但如果基因检测结果适合，也可以尝试。如果考虑m-TOR抑制剂联合靶向治疗+化疗，需要特别关注m-TOR抑制剂带来的副反应和化疗副反应的叠加，比如肺毒性、血糖等。
由于m-TOR抑制剂的副反应以及和其他药物联合治疗副反应的未知性，对于m-TOR抑制剂联合ADC药物目前不推荐考虑。此外，对于局部治疗，首要条件是要找到能让患者病情稳定的方式，否则单纯采取局部治疗的意义不大。
名医点睛——徐兵河院士一锤定音
徐兵河院士：HER2阳性的乳腺癌患者在术后2~3年内出现复发转移高峰，该例患者复发转移后的治疗是一个比较成功的案例。因为这类患者复发后往往病情发展较快，生存期较短，而该例患者目前已经有3年多的生存期，属于比较成功的治疗案例。
但是，每一例患者的诊治都有值得吸取的经验教训。以该例患者为例，患者淋巴结阳性，Ki-67(+60%)，HER2(3+)，属于高危患者，术后曲妥珠单抗单靶治疗2年内极大概率会出现复发转移。按照目前的推荐，此类患者应用曲帕双靶治疗，后续也可考虑强化治疗以减少复发转移风险。对于这类患者，不能因为手术比较成功，且淋巴结转移较少，就采用单靶治疗，这是我们需要吸取的经验教训。
从治疗过程上看，该例患者的后续治疗非常成功。但晚期乳腺癌到这个阶段，总体是不可治愈的，现在的治疗目的是要尽量减少患者的痛苦，并在这个基础上尽量延长生存期。对于此类患者的这个阶段，继续进行很强烈的治疗，可能并不能明显延长生存期，而且副作用的增加、医疗费用的增加等，反而会增加患者治疗的负担。因此，后续不建议做比较激烈的治疗。
基于患者目前状态稳定，不建议马上调整治疗方案，建议进行PD-L1的检测，条件合适的情况下可以考虑加上免疫治疗方案。
如果患者后续出现进展，强烈的抗HER2治疗也许没必要，可以换一种思路，探索一些低剂量口服靶向治疗或者联合抗血管生成药物，因为后期肿瘤倍增时间加快，可以考虑联合抗血管生成药物，比如贝伐珠单抗。但需要注意的是，抗血管生成药物停药后，肿瘤的爆发可能更快，因此不主张大剂量的抗血管生成药物，可以2~3mg/kg体重，每周一次小剂量维持治疗。此外，也可以考虑口服化疗药，如卡倍他滨等，小剂量长期维持治疗。也可以尝试其他化疗药物。但是考虑到副作用的问题，不建议联合很多药物。总体上，对于这类患者如此后线的治疗，剂量不要太大，建议小剂量维持治疗。
以疑难病例为引，几位专家从指南推荐、前沿进展、基础研究、个人经验等方面分享了HER2阳性晚期乳腺癌患者后线治疗的方方面面，讨论过程可谓畅所欲言。相信本次课程也让大家对HER2阳性晚期乳腺癌的规范化诊治和精细化管理有了更多深入的体会。“半月曼谈”更多精品课程将继续呈现，精彩不断，欢迎关注！
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