曲氟尿苷替匹嘧啶是一种新型口服细胞毒药物，于2019年在国内获批用于晚期结直肠癌治疗[1]。2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》推荐曲氟尿苷替匹嘧啶单药或联合贝伐珠单抗三线治疗。本文分享的这2个病例，病例一为晚期结肠癌多发肺转移，病例二为十二指肠和右侧输卵管转移，在这2例患者的全程管理中，苏远（国产首仿曲氟尿苷替匹嘧啶）联合贝伐珠单抗方案展现了突出的疗效和安全性。
晚期结肠癌患者身体状况和耐受性较好，四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗带来显著生存获益
病例汇报：方紫凌医生
病例点评：吴胤瑛教授、杨建伟教授
患者基本情况
治疗经过
手术至三线治疗
四线治疗（2021-04至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗
具体剂量：曲氟尿苷替匹嘧啶50mg bid d1~5 d8-12 bid q4w+贝伐珠单抗200mg IV d1，q2w
疗效评价：疾病稳定（SD）
影像学检查：四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，与基线（2021-04片）相比，右肺下叶实变影及胸腔积液缓解减少，右上肺叶的肿瘤稳定，稍缩小
无进展生存期（PFS）：>6个月
不良反应：可耐受
病例小结
患者初诊为IIIB期结肠癌，根治术后3年出现肺转移。一线治疗入组临床试验，使用FOLFOX+贝伐珠单抗治疗，以及5-Fu+贝伐珠单抗维持治疗，PFS达到16个月。考虑到一线5-Fu治疗时间较长，二线治疗选择伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗方案，PFS达到6个月。三线瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗治疗4个月后进展，四线予口服化疗药曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，目前PFS已超过半年，四线治疗仍持续有效。
肿瘤内科 副主任医师 医学博士
CSCO青年专家委员会委员
CSCO免疫治疗专家委员会委员
CSCO胆道肿瘤专家委员会委员
CSCO结直肠专家委员会委员
国家药品食品监督管理局临床试验现场数据核查专家
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委会委员
陕西省抗癌协会肿瘤生物治疗青年委员会主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业青年委员会副主任委员
陕西省抗癌协会综合治疗专业青年委员会副主任委员
吴胤瑛教授：该病例出现双肺多发转移，治疗目标非常明确，以姑息性治疗为主。三线瑞戈非尼+卡瑞利珠单抗方案在肺转移患者中有一定优势，但是该患者三线PFS仅为4个月。令人惊喜的是，四线曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗带来了显著获益。研究表明，在晚期结肠癌的三线治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗的OS获益优于瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶单药，因此三线治疗可以选择氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案。
腹部肿瘤内科主任、主任医师、硕士生导师
CSCO胰腺癌专家委员会常务委员
CSCO胃癌专家委员会委员
CSCO胃肠胰神经内分泌瘤专家委员会委员
CACA大肠癌专家委员会化疗学组委员,
Annals of Oncology中文版胃肠专刊编委
中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会委员
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
福建省抗癌协会胃肠肿瘤学专业委员会常务委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员
福建省抗癌协会大肠癌专业委员会常委
福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员
杨建伟教授：基于循证医学证据，目前晚期结肠癌的四线治疗策略是在瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS102这三个典型的三线药物之间选择一种续贯治疗，根据小样本研究结果，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗的疗效更好。另外三线和四线治疗策略还有检测新的靶点，包括耐药靶点和其他治疗靶点。未来还可以探索在曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗基础上联合PD-1单抗，以及PD-1单抗联合CTLA-4单抗双免疫治疗。
晚期结肠癌患者卡培他滨治疗耐受性差，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案疗效好，且安全可耐受
病例汇报：周宓教授
病例点评：邓艳红教授、熊建萍教授
患者基本情况
治疗经过
手术至三线治疗
一线治疗方案调整（2021-05-19至今）
具体方案：苏远（曲氟尿苷替匹嘧啶）+贝伐珠单抗
疗效评价：SD
不良反应：恶心、呕吐、乏力、纳差明显减轻（CTCAE 1级）
骨髓抑制（II°- III°白细胞减低）
体重增加2Kg
CT检查：曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗治疗后，肿瘤稳定无进展
PFS： >6个月
不良反应：可耐受
病例小结
患者最初是右半结肠癌IIIB期，2012年3月行根治术，术后XELOX辅助化疗，辅助化疗半年后期间发现十二指肠和右侧输卵管转移，予姑息手术后进行CAPEOX+贝伐珠单抗治疗。因胃肠道反应显著，调整为卡培他滨+贝伐珠单抗方案，胃肠道反应稍减轻，但仍然无法耐受，依从性差。调整为曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗方案，胃肠道反应明显减轻，CA199进一步明显下降。患者体力状态好，依从性高。
一线治疗后CA199变化示意图
院长助理，肿瘤中心主任
教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师
临床研究中心和药物临床试验机构（GCP）主任
国家药物临床试验数据核查专家
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫健委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会整合肿瘤学分会常委
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主任委员
邓艳红教授：该病例有两个重要特点：一是术后8年才出现复发，二是对卡培他滨的耐受性较差。这种情况下换用曲氟尿苷替匹嘧啶是非常合理的选择，最后也确实达到了预期的目标，CA199持续下降，患者耐受性也不断提高。在毒性可以控制的情况下，使用曲氟尿苷替匹嘧啶维持治疗也是一个很好的探索。另外未来需要开展药物剂量调整相关研究，尤其是在维持治疗剂量上，需要探索低毒有效的方案。
南昌大学第一附属医院肿瘤医学中心主任，
南昌大学第一临床医学院肿瘤教研室主任，
江西省腹部肿瘤个体化诊疗重点实验室主任，
江西省恶性肿瘤工程技术研究中心主任，
省政府特殊津贴获得专家，
江西省赣鄱英才“555”工程领军人才，
江西省卫生系统有突出贡献中青年专家。
中国女医师协会临床肿瘤分会常委，
中国抗癌协会支持治疗专业委员会常委/化疗专业委员会常委/肺癌专委会常委，
中国肿瘤临床学会理事，
江西省整合医学学会肿瘤学分会主任委员，
江西省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员，
江西省医学会肿瘤分会副主任委员，
江西省医师协会肿瘤分会副主任委员。
熊建萍教授：我们一直将5年生存率作为治愈指标，但是临床上很多患者在长期无病生存，8年、10年甚至更长的时间后又出现复发转移，说明还是要重视这些患者的随访。这例患者在卡培他滨治疗后出现了严重的不良反应，特别是手足综合征这样的不良反应，严重影响患者生活质量。这时可以考虑降低卡培他滨剂量，从1250mg/m2，bid降到1000mg/m2，bid，这样既能有效，又能让患者更好地耐受不良反应。如果该患者未来不能耐受骨髓抑制，也可以尝试降低曲氟尿苷替匹嘧啶剂量。
在过去十多年中，晚期肠癌的治疗取得了长足的进步，后线治疗进入了百花齐放的时代，正面临二三线如何排兵布阵的问题。在晚期结直肠癌三线治疗中，2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》优先推荐的药物为瑞戈非尼、呋喹替尼和曲氟尿苷替匹嘧啶[1]，其中曲氟尿苷替匹嘧啶是唯一的口服化疗药物。
国际多中心RECOURSE研究显示，与安慰剂组相比，曲氟尿苷替匹嘧啶显著延长既往接受≥2种标准化疗方案治疗复发或不耐受结直肠癌患者的中位总生存期（OS；7.1个月对比5.3个月）和中位无进展生存期（PFS；2.0个月对比1.7个月）[2]。亚太TERRA研究同样证实，曲氟尿苷替匹嘧啶治疗既往接受≥2种标准化疗方案治疗复发或不耐受结直肠癌较安慰剂显著改善中位OS（7.8个月对比7.1个月）和PFS（2.0个月对比1.8个月）[3]。基于这两项研究结果，曲氟尿苷替匹嘧啶在国内获批用于既往接受过氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。
在晚期结直肠癌后线治疗中，曲氟尿苷替匹嘧啶单独治疗带来的生存获益仍然有限，因此与其他药物联合治疗成为研究热点。多中心、单臂、开放标签C-TASK FORCE研究首次证实，曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗三线治疗晚期结直肠癌具有良好的疗效和安全性，中位PFS和中位OS分别为5.6个月和11.2个月[4]。基于该研究结果，2021版《CSCO结直肠癌诊疗指南》将曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗作为三线治疗Ⅲ级推荐[1]。
在临床实践中，很多晚期结直肠癌患者会接受三线以上的治疗，但是目前指南只推荐到三线，如何统筹规划，做好全程管理，是当前考验临床医生的关键问题。而口服药物曲氟尿苷替匹嘧啶能否前移，也是临床医生思考的重要问题。本文分享的第一个病例，晚期结肠癌肺转移患者三线治疗后出现进展，四线使用曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗后，PFS已超过半年且仍在持续获益。第二个病例为十二指肠和右侧输卵管转移，姑息手术后CAPEOX+贝伐珠单抗治疗出现严重不良反应，调整为卡培他滨+贝伐珠单抗后仍不能耐受，再调整为曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗，患者胃肠道不良反应和手足综合征明显缓解，出现血液学毒性，目前可耐受。期待未来开展曲氟尿苷替匹嘧啶前线治疗研究，探索这一口服药物在结直肠癌全程管理中的更多可能性。
[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南[M]. 北京：人民卫生出版社，2021.
[2] Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015 May 14;372(20):1909-19.
[3] Xu J, Kim TW, Shen L, et al. Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial of Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) Monotherapy in Asian Patients With Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer: The TERRA Study. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):350-358.
[4] Yasutoshi Kuboki, Tomohiro Nishina, Eiji Shinozaki, et al.TAS-102 plus bevacizumab for patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies (C-TASK FORCE): an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, phase 1/2 study. Lancet Oncol. 2017;18(9):1172-1181.
排版编辑：H.K
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