晚期甲状腺髓样癌（MTC）和放射性碘难治分化型甲状腺癌（DTC）缺乏有效系统治疗方式。随着精准医学的发展，研究发现RET基因变异是甲状腺癌的重要驱动基因，而高效单靶点RET抑制剂普拉替尼的出现为RET基因变异晚期甲状腺癌患者的治疗带来突破。全球ARROW研究显示普拉替尼治疗RET融合和突变甲状腺癌患者疗效优异，安全性良好，中国队列分析结果表明具有和全球人群一致的疗效和安全性数据。2022年3月8日，普拉替尼获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于RET变异MTC和DTC患者的治疗，标志着我国患者终于迎来这一高效安全的精准药物。【肿瘤资讯】特邀天津市人民医院高明教授，复旦大学附属肿瘤医院周晓燕教授，中山大学附属肿瘤医院杨安奎教授，复旦大学附属肿瘤医院王宇教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院高再荣教授，进行专访，分享晚期甲状腺癌治疗现状，RET基因检测的临床意义，普拉替尼研究数据和获批带来的重要启示。
普拉替尼开启甲状腺癌精准诊疗新时代
天津市人民医院 (南开大学人民医院) 院长
享受国务院特殊津贴
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会甲状腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会候任主任委员
中华医学会肿瘤学分会副主任委员
中国抗癌协会理事会常务理事
国家肿瘤临床医学研究中心副主任
天津市抗癌协会甲状腺癌专业委员会主任委员
国际头颈肿瘤联盟委员
亚太甲状腺外科协会委员
2018天津首批海河医学学者
普拉替尼在中国的上市推动晚期甲状腺癌治疗进入全新精准治疗时代
高明教授：既往多激酶抑制剂（MKI）是晚期甲状腺癌的标准治疗。尽管MKI取得了一定疗效，但是靶点缺乏选择性。而精准靶向药物普拉替尼的出现推动晚期甲状腺癌的治疗进入全新阶段。单靶点高选择性普拉替尼的获批是非常振奋人心的消息。普拉替尼靶点选择更为精准，疗效更加确定，同时不良反应更小，其获批加强了整个甲状腺癌的治疗战线，满足了甲状腺癌患者高效低毒的治疗需求。普拉替尼的ARROW研究显示出优异的临床疗效，无论初治还是经治患者的疗效均令人欣喜。普拉替尼最常见的不良反应是贫血、肌肉酸痛和便秘，大多为1~2级，3~4级不良反应主要是高血压中和中性粒细胞减少，易于处理。卓越的疗效和安全性支持了普拉替尼在国内的迅速获批，表明国家对甲状腺癌及其有效治疗新药的高度重视。适应证的获批为晚期甲状腺癌患者带来了福音。
甲状腺癌的治疗从过去的单纯手术治疗，发展到内分泌治疗和核素治疗，又发展到靶向治疗，而且靶向治疗也在不断发展，从多靶点抑制逐渐过渡到单靶点高选择药物，这是甲状腺癌治疗不断进步的体现，代表了非常大的跨越，标志着甲状腺癌的分子靶向治疗进入了崭新的第二阶段。同时，作为国内第一个高选择性RET抑制剂，普拉替尼也推动了甲状腺癌精准检测的进展。精准把握，疗效卓越，安全性高，期待普拉替尼惠及更多RET基因异常晚期甲状腺癌患者。并期待未来有更多这样的优质药物出现，为患者带来新的治疗希望。
精准诊疗，检测先行
复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任，分子病理室负责人
国家卫健委病理质控评价中心(PQCC)分子病理质控组副组长
中华医学会病理学分会分子病理组组长
中国抗癌协会病理学分会分子病理协作组副组长
全国卫生产业企管协会实验医学专委会病理专业委员会副主任委员
上海市医学会分子诊断专科分会副主任委员
上海市遗传学会遗传与分子诊断专委会副主任委员
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
上海市临检质控中心 分子诊断技术评审专家
上海市病理质控中心分子病理组组长
主要从事分子病理诊断及研究，致力于分子病理新技术建立、新项目开展及其质量管理。
RET基因变异是甲状腺髓样癌（MTC）和乳头状甲状腺癌（PTC）的重要驱动基因
周晓燕教授：甲状腺癌的主要病理类型有DTC，也就是PTC和滤泡性甲状腺癌（FTC），此外还有未分化癌和MTC，其中与RET基因变异特别相关的是PTC和MTC。在PTC中RET基因的变异形式主要是RET基因重排，这也是PTC中最重要的基因变异形式，发生率为10%~20%，文献报道中国人群中发生率约为8.5%。而在辐射诱发的PTC或者儿童型PTC患者中，RET基因重排的发生率会更高一些。RET重排最常见的伴侣基因是CCDC6和NCOA4。而MTC中主要的RET变异形式为RET基因突变。MTC包括了散发性MTC和家族性MTC，无论哪一种形式，RET基因都是重要的驱动基因。在散发性MTC中，RET基因突变主要是体细胞突变，可见于40%~50%的散发性MTC患者。其中超过75%的基因突变形式是M918T突变，与预后不良相关。95%以上的家族性遗传性MTC病例都会发生RET基因的胚系突变。临床上家族性MTC可以表现为多种形式，主要是多发性神经内分泌肿瘤2型，这是一种常染色体显性遗传病。
重视RET基因检测，为晚期甲状腺癌患者带来精准治疗机会
周晓燕教授：RET基因检测在肿瘤的良恶性鉴别、肿瘤的复发风险分层以及靶向治疗指导中都有非常明确的临床应用价值。RET融合/突变的晚期甲状腺癌患者预后较差，其它治疗方法疗效欠理想。随着精准医疗的发展，RET靶向药物在晚期甲状腺癌的治疗中发挥了非常重要的作用。在晚期甲状腺癌症患者中进行的临床试验已经证明无论存在RET基因突变还是融合，患者都可以从RET特异性抑制剂的治疗中获益。特别是普拉替尼已经获得了美国和中国甲状腺癌治疗适应证的获批，为此类患者带来治疗获益的机会。临床精准治疗的前提是精准检测，所以应该提高精准检测意识，为每一位患者带来获得治疗的机会。所以对于所有的晚期MTC和DTC患者都应该建议进行RET基因检测，为患者寻找最大程度获益的机会。在最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）分化型甲状腺癌诊疗指南中也将RET融合基因的检测写入Ⅱ级推荐中。
普拉替尼带来深度缓解和持续获益
中山大学肿瘤防治中心头颈科科主任
中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会甲状腺疾病委员会副主任委员
中国CSCO头颈肿瘤专委会常委
中国抗癌协会甲状腺癌专委会常委
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会常委
广东省抗癌协会甲状腺癌专委会主任委员
晚期MTC治疗手段有限，缺乏高效精准靶向药物
杨安奎教授：MTC属于较为罕见的肿瘤，占所有甲状腺癌的2%左右，然而MTC占甲状腺癌死亡病例的10%以上，表明MTC对患者的生命威胁更大。部分患者诊断时即处于局部晚期或发生转移，晚期MTC需要系统治疗。在靶向治疗问世之前，晚期MTC缺乏有效治疗。MTC属于高度血管化肿瘤，既往主要使用MKI如卡博替尼等进行治疗。但是由于MKI为多靶点抑制药物，虽然对晚期MTC具有一定疗效，但是也有出血等多重不良反应出现。患者单靶点高效靶向治疗依旧存在空白。
多维获益，实力尽显，ARROW研究中国患者数据与全球人群一致
杨安奎教授：在全球ARROW研究中普拉替尼治疗初治晚期MTC患者的客观反应率（ORR）为71%。2021年美国甲状腺协会（ATA）年会报道了中国患者队列数据。截止2021年4月12日，共有34例中国患者入组，28例经过中心检查为RET突变阳性患者中，除1例患者外其他患者皆为初治。26例基线具有可测量病灶的初治MTC患者中，ORR达到73%，其中3例（11.5%）患者达到完全缓解（CR），疾病控制率（DCR）84.6%，提示中国患者数据和全球数据一致，普拉替尼治疗带来了显著疗效。中位随访时间14.8个月，中位反应持续时间（DOR）尚未达到，6个月和9个月DOR率均为100%。6个月无进展生存（PFS）率是81.5%，9个月和12个月的PFS率均为77.8%，同时研究数据提示普拉替尼可以有效改善MTC患者的降钙素和癌胚抗原水平，降钙素生化缓解率为71.4%，CEA生化缓解率为53.8%。研究证实普拉替尼治疗RET突变晚期MTC患者具有卓越的反应和持续的疾病缓解，为此类患者的治疗带来了突破。因此2022年3月8日我国批准普拉替尼用于治疗RET突变需要系统治疗的12岁以上的晚期或转移性MTC成人和儿童患者，和RET融合阳性需要系统治疗且难治的12岁以上的晚期和转移性甲状腺癌成人和儿童患者。
普拉替尼副作用少，安全性好
复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会青年理事会常务理事
中国医药教育协会第四届常务理事
中国医师协会头颈肿瘤专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会中青年委员会副主委
上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会后任主委
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员
上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会委员，秘书长
中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员，常委
兼顾安全，普拉替尼为甲状腺癌患者安心之选
王宇教授：ARROW研究同时探索了普拉替尼治疗RET突变MTC患者和RET融合DTC患者的安全性。结果显示普拉替尼治疗中国患者安全性良好，最常见的治疗出现不良事件（AE）包括转氨酶升高（60.7%），低钙血症（60.7%），高磷血症（57.1%），白细胞计数下降（57.1%），血乳酸脱氢酶升高（53.6%），中性粒细胞计数减少（53.6%）。≥3级AE包括中性粒细胞减少，血肌酸磷酸激酶升高，淋巴细胞计数减少等，没有患者因AE导致死亡或者终止治疗，大多数AE为1~2级，易于控制。
作为高效高选择性RET抑制剂，普拉替尼独具疗效与安全性优势
王宇教授：作为强效高选择性抑制剂，普拉替尼对于RET靶点的抑制性非常之高，并具有高度选择性，显示出确切的临床活性。在药物研发过程中，通过对药物进行结构改造和优化，改善了渗透性和半衰期，使得药物活性和作用时间大大提升。临床前研究显示普拉替尼对于RET的抑制作用比传统MKI提高了100倍以上，可以有效抑制各种RET突变及融合驱动肿瘤。
临床研究数据也证实了普拉替尼作用优势。其中初治RET突变MTC患者接受普拉替治疗的ORR为71%，RET融合DTC患者的ORR为89%，明显优于传统MKI 30%~46%的反应率。MKI对众多靶点如RET、ROS1、VEGFR2等等都有抑制作用，因此在发挥抗肿瘤作用的同时，也会导致较多的靶外毒性如高血压、血栓形成、肝损伤、血小板减少、腹泻、出血等，这些副作用的出现往往会导致药物减量及停药，使得治疗难以持续，患者获益大大受限。而普拉替尼由于靶点选择性强，不影响RET之外的其他靶点，所以安全性优于传统MKI，而且不良反应易于处理，耐受性更好，患者可以接受长期治疗，获得长期获益的可能性更大。此外，普拉替尼对于传统MKI耐药的V804L/M基因突变也具有高度活性，为此类患者带来了新型有效的治疗选择。
普拉替尼获得国内外权威指南一致推荐
华中科技大学同济医学附属协和医院核医学科
湖北省医学会核医学分会主任委员
中华医学会核医学分会常委、治疗学组组长
中国医师协会核医学医师分会总干事、治疗工作组组长
CSCO甲状腺癌专家委员会副主任委员
中国核学会近距离治疗与智慧放疗分会副理事长
晚期DTC患者会发展至放射碘难治，此时应考虑靶向治疗等治疗方式
高再荣教授：由于DTC肿瘤细胞保留了部分正常甲状腺细胞功能，因而表现出激素依赖性特点，在甲状腺刺激素（TSH）作用下能够表现出细胞活性，此时给予碘131等药物会被肿瘤细胞摄取，从而实现杀死肿瘤细胞的作用。而MTC或未分化癌因不具备这样的受体而不能使用碘131进行治疗。碘131的治疗作用包括3个方面：第一是清甲治疗，第二是辅助治疗，第三是清灶治疗。清甲治疗是使用碘131来清除残留甲状腺；辅助治疗是用碘131来清除可能存在的影像学无法显示的微病灶；清灶治疗则是使碘131清除已知癌组织转移灶。所以这3方面是根据评估结果而选择的不同治疗方法。对于发生肺转移、骨转移的患者，碘131的治疗有效。但是部分患者经过碘131治疗后会表现出去分化现象，逐渐过渡至碘难治状态。在发生远处转移的患者中，大约1/3的患者最终发展为碘难治状态，碘131无法有效控制肿瘤生长，此时应该采用包括靶向治疗在内的其他疗法来进行治疗。
普拉替尼获得甲状腺癌国内外权威指南治疗推荐，为晚期甲状腺癌患者治疗带来新希望
高再荣教授：2021版CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南首次将普拉替尼纳入晚期碘难治RET融合阳性甲状腺癌患者的治疗推荐，NCCN甲状腺癌指南2021年第3版也将普拉替尼作为RET融合晚期甲状腺癌的一线治疗进行推荐。这一推荐和普拉替尼在我国的上市改变了我国RET融合阳性甲状腺癌的诊疗思路和现状，为患者带来了新的希望，也推动晚期甲状腺癌患者的治疗进入精准靶向治疗的全新时代。
排版编辑：Alissa
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